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专业解读遗传性肾癌之结节性硬化症相关的肾癌

肾细胞癌是泌尿外科常见的肿瘤，从遗传学角度可分为散发性肾细胞癌和遗传性肾细胞癌两种，有遗传基础的肾细胞癌占所有肾细胞癌的5%。遗传性肾细胞癌多并发全身其他组织脏器良性病变或者恶性肿瘤，故称为肾细胞癌相关遗传综合征，各种肾细胞癌相关遗传性综合征均具有不同的突变基因、临床表现以及病理类型。

常见的遗传性肾癌有：VonHippel-Lindau病（VHL）、结节性硬化症（TSC）、遗传性乳头状肾细胞癌（HPRC）、遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌综合征（HLRCC）、Birt-Hogg-Dube综合征（BHD）、遗传性副神经节瘤和嗜铬细胞瘤等。

结节性硬化症相关的肾细胞癌（TSC-RCC）是应用胚系检测确诊的肾癌亚型，各种组织学类型的RCC与TSC症有关，包括透明细胞，乳头状，嫌色和肾嗜酸粒细胞瘤，由于以往没有基因检测，一般都诊断为嫌色细胞癌或者透明细胞癌。因此，TSC-RCC值得我们临床医生加以关注。

结节性硬化症复合物（TSC）是一种多系统疾病，其特征在脑，心脏，肺，皮肤错构瘤性病变和肾脏和神经系统表现包括癫痫发作，自闭症和认知障碍。TSC的颅外的临床表现包括硬化骨病变（有些可能会被考虑为广泛骨转移），肾细胞癌（RCC）和神经内分泌肿瘤。TSC在新生儿的发病率是1/6000-10000，全球约有2百万人都受到这种疾病影响。

结节性硬化症（TSC）也是一种常染色体显性遗传疾病，由9号染色体TSC1基因突变，或是16号染色体TSC2基因突变所致。TSC1基因产物为错构瘤蛋白(hamartin)，TSC2基因产物为结节蛋白(tuberin)。正常个体错构瘤蛋白和结节蛋白可抑制mTOR介导的细胞信号转导，抑制细胞生长及增殖。TSC患者TSC1或TSC2基因突变导致错构瘤蛋白和结节蛋白结构及功能缺陷，mTOR途径不能被抑制，进而使肿瘤生成。

TSC症病人肾脏表现为双肾多发的血管平滑肌脂肪瘤（AML）或肾细胞癌（RCC）等。2%-4%TSC患者可发展为TSC-RCC，女性居多，RCC发病的中位年龄比在RCC患者的一般人群中提前20年，即从60岁提前到40岁。在TSC-RCC?中未发现其他驱动突变，这表明TSC1或TSC2中的双等位功能丧失突变是唯一的致病遗传异常，进一步支持TSC-RCC的独特性质。需要指出，TSC病人的肾脏病变可能是双侧，多发，血光平滑肌脂肪瘤合并肾细胞癌。

TSC-RCC癌最常见的病理类型为嗜酸性实性和囊性肾细胞癌(ESCRCC)，管状乳头状结构和平滑肌间质分隔透明细胞癌，嫌色细胞癌。此外，有许多报告幼儿TSC-RCC的存在和同一患者中发展多个双侧RCC，每个RCC在TSC1或TSC2中具有不同的病理特征和不同的二次命中突变，表明每个肿瘤独立地出现?;?这种遗传异质性也见于血管平滑肌脂肪瘤。因为TSC中RCC的总体发病率普遍较低，TSC患者发生多发性双侧RCC原因尚不清楚。

有研究显示RCC配对蛋白PAX8的染色阳性，碳酸酐酶9（CAIX）的膜免疫染色和缺乏HMB-45免疫染色，这使得它们能够与血管平滑肌脂肪瘤区别开来。仅在肾血管平滑肌细胞瘤RCC中观察到细胞角蛋白7（CK7;也称为角蛋白，II型细胞骨架7）的弥漫性免疫染色。也有研究发现乳头状RCC显示出对CAIX（100％），CK7（94％），波形蛋白（88％）和CD10（83％）的强免疫染色。尽管这些研究都确定了TSC相关RCC的三种形态类别，但每组描述的类别显示出非常小的重叠，与TSC相关的RCC很难和散发形式的RCC区分开来。

肾细胞癌诊断应基于肾脏病变体积逐渐变大，且影像学检查未见明显的脂肪组织。如影像学检查无法鉴别，可行肿物穿刺活检。由于TSC-RC双侧病变，手术建议行保留肾单位手术或射频消融。

综上所述，早期识别肾细胞癌相关遗传性综合征的临床特征是明确诊断的重要步骤。依据患者及家族成员的遗传风险因素，选择适合的治疗策略，对于最大程度地降低疾病相关的死亡率十分重要。适当的选取基因检测，对明确诊断和确定治疗方式具有不可忽视的作用。

病例分享

患者女，28岁，肾癌

主诉：右侧肾区酸胀，体检发现右肾肿瘤1周

患者因“右侧肾区酸胀，体检发现右肾肿瘤1周”于2018年12月24日入院；2018.12.16外院CT：右肾上极占位，3.5*3.8mm考虑肾癌。2018.12.16B超提示：右肾上极占位行病变。外院胸部CT提示：两肺见多发小结节影，约3-8mm不等，部分呈磨玻璃样改变，所见各支气管腔通常，肺门及纵膈未见重大淋巴结。胸椎多发致密影。期间否认血尿、尿痛等症状。

既往史：自2017年体检即发现胸椎、腰椎多处结节，双肺部散在结节（3-8mm）。近2年随访，骨及肺结节变化不明显。

患者于201