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再取新进展！发现AMPK激酶新底物，增强抗肿瘤能力

以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗已在患者中表现持久的治疗效果，但仍有部分患者无效或耐药。因此，深入研究PD-1/PD-L1调控的分子机制，开发创新有效的肿瘤免疫联合治疗方案，是目前肿瘤基础研究和临床治疗领域的热点。

武汉大学医学研究院的张金方课题组在MolecularCell杂志在线发表题为：UFL1ablationinTcellssuppressesPD-1UFMylationtoenhanceanti-tumorimmunity的文章，揭示靶向AMPK-UFL1-PD-1信号轴能够显著增强抗肿瘤免疫效果，为临床患者提供潜在治疗策略。

本研究从维持细胞稳定的蛋白质类泛素化UFMylation机制出发，发现其E3连接酶UFL1在T细胞中缺失能够降低PD-1的稳定性，促进CD8+T细胞的活化及其细胞因子的产生，进而增强抗肿瘤免疫力。在机制上，AMPK直接磷酸化UFL1的T536位点，减少UFL1与PD-1的相互作用，从而促进PD-1的降解。

AMPK-UFL1-PD-1分子机制图

（源自文献：doi:10.1016/j.molcel.2024.01.024）

本研究旨在探索T细胞特异性敲除UFL1对抗肿瘤免疫力的影响及其机制，首次确定UFL1是MAPK的底物，通过调控PD-1的稳定性影响T细胞活化状态。研究结果强调AMPK-UFL1-PD-1轴作为潜在的免疫治疗靶点，为提高现有免疫治疗策略疗效提供新思路。

AMPK激酶的应用

UFMylation是近年来新发现的泛素化蛋白修饰系统，其上游调控因子的研究几乎为零。研究人员发现UFL1蛋白的T536位点存在保守的AMPK磷酸化序列，因此推断UFL1可能是AMPK的底物。

AMPK属于丝氨酸/苏氨酸激酶，由α催化亚基和β、γ调节亚基构成三聚体复合物。AMPK是调节细胞能量稳定的关键激酶之一，失调会导致多种疾病。

研究人员将重组GST-UFL1蛋白与具有激酶活性的AMPK（购自SignalChem，货号：P55-10H）共同孵育，进行体外激酶实验。结果显示，AMPK直接磷酸化UFL1，并将Thr536突变为T536A。磷酸化的T536-UFL1特异性抗体（pT536-UFL1）不能检测到UFL1-T536A突变体。在Jurkat细胞中能检测到UFL1中T536位点的内源性磷酸化。结果表明UFL1是AMPK的底物，AMPK激酶磷酸化其T536位点。

AMPK在T536位点磷酸化UFL1，减少UFL1与PD-1的相互作用

（源自文献：doi:10.1016/j.molcel.2024.01.024）

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ProteinKinases

AMPK(A2/B1/G2),Active

P84-10GH

ProteinKinases

AMPK(A2/B2/G3),Active

P46-10GH

ProteinKinases

AMPK(A1/B1/G2),Active

P55-10H

ProteinKinases

AMPK(A1/B2/G1),Active

P50-10H

ProteinKinases

AMPK(A2/B2/G2),Active

P54-10GH

ProteinKinases

AMPK(A1/B2/G2),Active

P45-10G

ProteinKinases

AMPK(A1/B1/G2),Active

P55-10G

ProteinKinases

AMPK(A1/B2/G3),Active

P83-10G

ProteinKinases

AMPK(A1/B1/G3),Active

P56-10H

ProteinKinases

AMPK(A1/B2/G1),Active

P50M-10H

ProteinKinases

AMPK(A1/B1/G1),Active

P47-110GH

ProteinKinases

AMPK(A2/B1/G1),Active

P48-10H

ProteinKinases

AMPK(A1/B1/G3),Active