多肽类仿制药研发和一致性评价的考虑.docxVIP

随着多肽合成工艺的成熟和药物制剂技术的提高，多肽类药物已成为国内外药物研发公司关注的重点。在2017年度FDA批准的46个新药中，有6个为多肽类药物[1],为多肽类药物年批准数量的历史新高，证明多肽类药物开发已进入“快车道工

我国多肽类药物开发起步较晚，原料药的可及性、高端制剂的技术瓶颈等都制约了多肽类药物的发展。随着重大新药创制专项和生物医药产业“十二五”规划的重点扶持，近几年多肽类药物技术难点有了重大突破，国内多肽类药物申报数量逐渐提高。但由于技术实力差异和多肽类药物开发指导性文件的不完善，申请人递交的申报资料质量参差不齐，部分递交资料存在严重缺陷，影响了此类产品的研制和注册申报。针对上述情况，本作者曾发表2篇文献[2-3],结合国内外相关技术指导性文件，对多肽类药物原料药的合成工艺、质量标准、杂质研究等方面进行了探讨。

本文结合国家药品监督管理局发布的《关于药品注册审评审批若干政策的公告》（2015年第230号）、《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号）、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》等相关政策文件的要求，对已上市多肽类药物存在的问题进行了回顾，并对该类药物在一致性评价、仿制药申请中应关注的问题进行探讨。

Part

1、我国多肽类药物现状

多肽类药物在我国近几年的销售额均保持比较快速的增长态势，其中奥曲肽、生长抑素、曲普瑞林、亮丙瑞林等品种销售额均过亿元。但我国可自主生产的

在灌装过程中采取多次注入的方式以减少气体的引入；该类药物涉及多次刺穿等问题，需对包材密封性进行完整的考察。

相容性问题：部分多肽类药物对生产设备可能引入的金属杂质较敏感，微量杂质的引入可能引起肽链降解，导致仿制品的降解速度快于参比制剂。开展药物与生产设备、滤器、药物包材的相容性研究时，在小分子化药关注研究内容的基础上，研究者应提高对金属离子等无机杂质的关注度。另外，多肽类药物给药剂量通常较小，为了保证药物剂量的准确性，需要关注生产设备、滤器、包材对药物的吸附，必要时可采用过量投料的方式予以解决，但应提供充分依据。如某多肽制剂，申请人在前期开发中发现拟定生产设备可引入金属离子，导致产品降解速率明显加快。由于生产设备更换难度较大，申请人拟定配液工序使用一次性配液袋，避免了金属离子的引入，进而保证了产品质量。

专属溶媒、注射器问题：部分多肽参比制剂有专属溶媒、专属注射器具，仿制药企业在开展研究时，需要关注药物是否与临床通用配伍溶媒、注射器存在相容性问题，应充分评估专属溶媒、注射器的必要性。

如特利加压素参比制剂，具有专属溶剂氯化钠水溶液，产品质量标准附录中对氯化钠水溶液中氯化钠浓度和pH值等做了较详细的限定，目前临床通用的配伍溶剂不满足参比制剂拟定控制限度要求。国内上市的注射用特利加压素均未明确临床配伍溶剂，因此在后续一致性评价等研究中需评估专属溶剂的必要性及配伍使用过程中对产品质量及患者耐受性等多方面的影响。

5.2

质量研究方面

研究者应结合多肽药物的自身特点，在质量研究中进行针对性考察。对于稳定性差的多肽类药物，应关注pH值、性状、复溶时间、初始杂质水平等是否与参比制剂一致。可能会存在质量标准控制限度较宽，仿制品可满足拟定质量标准要求，但与参比制剂相比仍存在一定差异的现象。

上述差异可能说明多肽类药物所处的微环境与参比制剂存在差异，在长期稳定性考察中pH值、有关物质、不溶性微粒等检查项目有可能出现问题，研究者应该重视上述差异，理解并查找原因，以免长期稳定性考察中出现问题，影响申报进度。

有关物质是多肽类药物制剂质量研究的重点项目之一，制剂质量研究应结合原料药有关物质考察结果，关注对降解杂质的考察，需要重点关注聚合物杂质。多肽含有二硫键、裸露的氨基和竣基等，很容易因分子间二硫键或氨基竣基间的脱水形成聚合物。

研究者应明确高分子杂质是由共价键形成的聚合物、分子间力形成的聚集体还是肽链固定的高级结构。如是共价键形成的聚合物，则可能存在较大免疫原性风险，应确定与参比制剂中该杂质的结构一致性，并确保其含量在安全的限度以内。

5.3

稳定性问题

在对多肽类药物开展稳定性考察时，除常规考察项目外，应重点关注配伍稳定性研究，主要原因是多肽类药物多在溶液状态下稳定性较差，配伍稳定性更能体现出与参比制剂的质量差别。部分多肽类药物如按临床实际使用药液浓度,需稀释较大倍数，按拟定质量标准中分析方法可能无法检测出产品真实的质量变化情况。必要时可降低配伍溶液使用量，与参比制剂在相同的配伍浓度下进行稳定性比较，证明仿制品质量不低于参比制剂。

应该重视的是，目前国内上市的部分多肽类仿制药物的贮藏条件比参比制剂