生物医药行业专题-肿瘤伴随诊断深度研究.docxVIP

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生物医药行业专题

肿瘤伴随诊断深度研究

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一、基因、免疫异常与肿瘤发病相关，也为治疗带来途径

1.1肿瘤的根源是基因异常

引起肿瘤发病的根源是基因异常化。肿瘤细胞与正常细胞的主要区别包括以下七点：获得持续增殖信号、逆转生长抑制作用、实现增殖永生化、阻止程序性细胞凋亡、具有侵袭性、使基因组不稳定以增加表型变异、招募宿主细胞以促进肿瘤的生长和扩散。这些特征均来自细胞基因的异常。

细胞的增殖是经过一系列复杂的信号转导后完成的。其中具有特定结构和功能的受体蛋白质和细胞因子均是由DNA以自身片段（即基因）为指南，mRNA为媒介，氨基酸为原料构成的。因此基因决定了蛋白质特定的功能与作用。

研究发现，一些基因表达的蛋白质或细胞因子会构成相互制约的信号通路，而信号通路的失衡与肿瘤的发生、发展和转移息息相关。按信号通路的功能，这些基因可分为肿瘤基因和肿瘤抑制基因、肿瘤转移基因和肿瘤转移抑制基因。每对基因作用相反，形成了具有正负调控作用的两大基因系统，维持着机体细胞的平衡。

当机体受到一些不良的理化因素（如放射性物质等物理因素、亚硝胺等化学致癌物）刺激时，以上两对基因系统可能会发生各类异变（突变、重排等）并不断积累。例如肿瘤抑制基因活性降低甚至失去活性不表达，导致负性调控细胞周期（限制细胞增殖和突变修复）的信号通路失活；或者是肿瘤基因被激活或过度表达，导致正性调控细胞周期（促进细胞增殖和产生突变）的信号通路过度活跃；最终突破了DNA的自我修复机制，正常细胞转变为癌细胞进而产生肿瘤。

总而言之，肿瘤的发生源于一系列基因变化的积累，进而导致信号通路、细胞分裂周期出现错误。过程中涉及多个关键细胞因子和受体蛋白质，这些细胞因子和受体蛋白质既是导致肿瘤发生和进展的关键要素，也是治疗肿瘤的可能靶点。

患者个体的基因异变存在特异性，并可能随病程进展而改变，呈现出不稳定性。进而导致患者的临床特征和治疗效果在不同个体、不同阶段间也会出现差异，治疗也需要随之做出调整。

1.2免疫逃逸助长了肿瘤的发展

基因传递异常导致人体产生非正常细胞的情况时有发生，其中绝大部分能够被免疫系统及时识别并清除，并不会发展成为癌症。但在特定情况下，肿瘤细胞能够通过种种方式逃避免疫系统的监测和攻击，在人体内增殖积聚最终形成肿瘤。这种现象称之为肿瘤的免疫逃逸。

引起肿瘤免疫逃逸的机制复杂多样，大致可以分为以下6种：

（1）低免疫原性：部分肿瘤细胞缺乏MHCI类分子，或缺乏可以被MHC呈递的蛋白，导致免疫系统接收不到异常信号；

（2）抗原缺失/调变：免疫原性强的肿瘤细胞易于发现易于消灭，而抗原与正常细胞接近、或是细胞表面特征抗原较少的肿瘤细胞则有机会逃脱，因此经过多次增殖后，免疫原性低的肿瘤细胞会占据主要地位；

（3）缺乏共刺激信号：肿瘤细胞表面缺乏共刺激信号的表达，无法激活T细胞，反而可能导致对肿瘤抗原应答的T细胞产生耐受；

（4）凋亡抵抗与反凋亡：Fas与配体FasL是细胞凋亡相关的膜表面分子，靶细胞表面的Fas与CTL细胞表面的FasL结合会触发靶细胞的凋亡程序，促使其凋亡。部分肿瘤细胞存在下调Fas、上调凋亡抑制基因，减少免疫攻击的情况，甚至有肿瘤基因高表达FasL，引起相关T细胞的凋亡；（5）肿瘤免疫抑制：肿瘤细胞产生免疫抑制分子，如TGF-β、IL-10、IDO、PD-L1等，抑制免疫

应答，或诱导调节性T细胞抑制免疫应答；

（6）豁免区域：肿瘤分泌的各类因子在其周围构成物理屏障，隔断正常免疫反应。

在这些免疫逃逸机制的作用下，人体免疫系统忽略了肿瘤的存在，肿瘤细胞得以存活和增殖，最终发展为癌症。这也同时为肿瘤的治疗指出了一个新的方向：打破免疫逃逸，重新发挥人体免疫系统的杀伤能力。

二、肿瘤伴随诊断：乘风而起，万里鹏程

肿瘤用药要向精准发展，判断药物与患者的匹配度是无法绕过的前提条件。这类帮助医生评价患者是否适合某种药物的检测被称之为伴随诊断（CompanionDiagnostics，CDx）。

对靶向药物而言，作用机理决定了用药对象应该严格限定在靶点阳性的患者。例如吉非替尼、厄洛替尼只适用于发生EGFR突变的患者；克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼要求患者存在ALK突变。这种对应关系早已形成共识并由指南明文规定。

而以免疫检查点抑制剂为代表的精准免疫药物目前主要用于无驱动基因突变的癌症治疗。与靶向药物类似，这些精准免疫药物在不同患者身上展现出的疗效有很大的差异。以PD-1抑制剂为例，如果不对用药人群进行筛选，不少临床试验的总体样本客观缓解率（ORR）仅在20%