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固体分散体与包合物河南大学药学院药剂教研室

第一节固体分散体一、概述?定义：药物与固体载体混合制成的高度分散的固体分散体系(制剂中间品)。?药物分散状态为分子、胶态、微晶或无定形等状态。?特点：提高难溶药物溶出速率和溶解度，改善药物吸收和生物利用度降低毒副作用；调节药物释放速度。

?原理：Noyes－Whitney方程dC/dt=kSCs式中：dC/dt─溶出速度；k─溶出速度常数；S─药物暴露于介质的表面积；C─药物的溶s解度。固体分散体中药物以分子、胶体、微晶或无定形状态存在，高度分散。

二、载体材料?要求：能使药物得到最佳分散状态或缓释效果；无毒、不与药物发生化学变化；不影响主药的化学稳定性和含量检测；价廉易得等。?类型：水溶性、难溶性、肠溶性

(一)水溶性载体材料?聚乙二醇类(PEG)?聚维酮类(PVP)?表面活性剂类

1.聚乙二醇类(PEG)分子量从1000到20000的PEG。水溶性好，亦能溶于多种有机溶剂，可使药物以微晶或分子状态分散，阻止药物聚集。熔点低(50～63℃)。适于熔融法、溶剂法等。当药物为油类时，宜配合使用高分子量PEG化学性质稳定，能与多种药物配伍。

2.聚维酮类(PVP)PVP(平均分子量M约1000)、PVP(4000)avk30k15及PVP(360000)等。k90熔点高，在150℃会变色。易溶于水和多种有机溶剂。适用于溶剂法制备。非结晶型高分子聚合物，对许多药物有较强的抑晶作用，但易吸湿而析出药物结晶。

3.表面活性剂类多为含聚氧乙烯基的表面活性剂，如泊洛沙姆188(即pluronicF68)、聚氧乙烯40硬脂酸酯等。可溶于水或有机溶剂。适于挤压法制备固体分散体。载药量大，可阻滞药物结晶。

(二)难溶性载体材料1.纤维素类包括乙基纤维素(EC)。可溶于有机溶剂，具有较大粘性，分子中含有羟基能与药物形成氢键。载药量大、稳定性好、不易老化。固体分散体的释药速度不受pH值影响，如盐酸氧烯洛尔-EC固体分散体。

2.聚丙烯酸树脂类EudragitRL和RS。在胃肠液中不溶解，但可溶胀（胃液中），不可被吸收，对人体无害。制备具有缓释性的固体分散体，可配合使用或通过加入水溶性载体材料如PEG或PVP等，调节释药速度。

3.蜡脂类胆固醇、β—谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料。加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。

(三)肠溶性载体材料1.纤维素类邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP如HP-50和HP-55)等。可用于制备胃中不稳定的药物在肠管释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。CAP可与PEG联用，控制释放速率。

2.聚丙烯酸树脂类EudragitL和EudragitS，分别相当于国产Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，S(7.0)型比L(6.0)型分子中羧基比例大，溶解所需pH值高。两者联合使用，可制成较理想的缓释或肠溶固体分散体。

三、固体分散体的制备方法?熔融法?溶剂法?双螺旋挤压法

(一)熔融法将药物与载体材料加热熔融，混匀后迅速冷却固化（如将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体），再于一定温度下放置变脆成易碎物。将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样制成的丸状的固体分散体称为滴丸。

制备关键：载体与药物熔点接近，否则析出结晶过大，影响分散；需由高温迅速冷却，以达到高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成而得到高度分散的药物，而非粗晶。本法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、枸橼酸、糖类等。

(二)溶剂法（共沉淀法）将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，然后快速除去有机溶剂,在些过程中，药物与载体材料以共沉淀物的形式同时析出。常用溶剂有氯仿、无水乙醇、丙酮等。溶剂除去方式:加热、喷雾或冷冻干燥优点:避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药物。

(三)双螺旋挤压法将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、挤压、捏制而形成固体分散体。特点：无需有机溶剂；可两种以上载体材料配合使用；制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，药物不易破坏。

四、固体分散体的速释与缓释原理(一)速释原理1．药物的高度分散状态药物以分子、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出。(1)分子状态分散固态溶液

胶体、无定形和微晶等状态分散采用熔融法制备固体分散体，载体材料由高温骤冷，粘度迅速增大，分散的药物难以聚集、合并、长大，从而以微晶等形式存在。采用溶剂法制备固体分散体时，载体材料为PVP、甲基纤维素或肠溶材料