一氧化氮与心血管疾病课件.ppt

一氧化氮与心血管疾病（五）冠状动脉痉挛（CAS）NO作为一种重要的心血管调节因子，有很强的扩张血管作用。eNOS的正常结构和功能是维持冠状动脉正常舒缩状态、防止CAS的重要条件。CAS患者存在eNOS基因的缺失或突变，导致eNOS基因的表达减少，而使冠状动脉局部eNOS的活性及含量下降，使NO合成减少，以致血管活性物质平衡失调，促进CAS的发生一氧化氮与心血管疾病（六）高血压原发性高血压患者内皮功能缺陷：基础NO释放减少，内皮依赖性血管舒张缺陷。NO分泌减少：—ET和NO之间的平衡破坏，血管收缩，周围血管阻力增加;—促使VSMC的有丝分裂，VSMC增殖并向内膜下迁移，使血管腔狭窄，管壁增厚;—促使血小板粘附和聚集，血液粘滞性增高，加重微循环障碍，增加外周阻力，SHR：给予NOS竞争性拮抗剂L-NNA(N-硝基-L-精氨酸)后，血压进一步升高，脑卒中发生率显著增加。导致血压升高一氧化氮与心血管疾病NO供体研究进展（NOdonor）正常生理状态下机体可产生适当水平的NO以维持各系统的机能，但许多慢性疾病如高血压、动脉粥样硬化等可造成血管内皮细胞损伤，使NO产生减少，此时补充外源性NO是一种必要的治疗措施NO供体是一类能在体内释放出NO的前体药物，通常是指亚硝基类血管舒张剂，包括无机亚硝酸盐（如硝普钠）、有机硝酸(亚硝酸)盐（如硝酸甘油）和巯亚硝基硫醇（如巯亚硝基谷光甘肽）等，有人将NO生物合成过程中的L-arg也归为NO供体。一氧化氮与心血管疾病一氧化氮与心血管疾病一氧化氮与心血管疾病内容一氧化氮（NO,nitricoxide）发现与证实NO的合成与释放NO的作用与机制NOS（NOsynthase）分布与分类NO心血管生理学作用NO在心血管疾病中的作用NO供体NOS抑制剂一氧化氮与心血管疾病NO的发现1980年，Furchgott等报道Ach、缓激肽和ATP等引起的血管舒张依赖于血管内皮的存在，并是由一种不稳定的体液介质（EDRF）介导。1986年：Furchgott和美国的Ignarro同时提出EDRF就是NO。1988年：Palmer证实L-精氨酸（L-Arg）为NO生成的前体，R-Arg的导构体（R-Arg）可以抑制NO的合成。1998年：Furchgott、Ignarro和Murad荣获Nobel生理学和医学奖。一氧化氮与心血管疾病NO生理作用的认识首先要归功于微量分析技术NO在生命体内的浓度极低,仅为μmol/L级甚至更低,而且ＮＯ在体内的存留时间很短,半衰期仅为6ｓ,因此发现它、检测它非常困难。为了全面揭示NO在生命过程中的作用,如何实现NO的实时在体连续检测是一个关键的问题。因为NO只有在体内才能显示正常的生理作用,离体分析已经不能满足生命科学研究的要求,因此将微型传感器直接插入体内进行在体实时检测,才是研究生命体内分子作用机理的最有效的方法。目前检测体内ＮＯ最有效的方法是电分析方法。电化学方法测量NO有许多独特的优点：第一,使用的微电极直径可以小至2～6μｍ;第二,该方法有极高的灵敏度和很强的抗干扰能力,其检测限低至10-9mol/μｍ，第三,该方法的响应时间小于10ｍｓ.分析化学工作者对ＮＯ实时在体检测方法的不断完善,必将有力地促进对NO生理作用的研究一氧化氮与心血管疾病EDRF和NO比较：都能引起血管条短暂舒张；减少血小板粘附，抑制血小板聚集并使聚集的血小板解聚；半衰期都很短；作用都可被血红蛋白和亚甲蓝所抑制；都是通过激活鸟苷酸环化酶使细胞内cGMP含量增加而发挥作用。用化学方法测定NO，证明缓激肽可引起NO释放。一氧化氮与心血管疾病NO的生物学特性化学性质活泼：其T1/2仅2-5sec；易与氧反应，生成新的毒性自由基可被O2-灭活而生成过氧化亚硝酸阴离子(ONOO-)。在酸性条件下：ONOO-????+氧化性及对细胞的毒性作用均明显强于NO。一氧化氮与心血管疾病NO细胞内的合成L-Arg，L-OH-Arg和含精氨酸的小分子多肽是合成NO的前体。在组织中，L-Arg以还原型辅酶II（NADPH）作为电子供体。生成的NO以扩散的形式到达并进入靶细胞。一氧化氮与心血管疾病NO合成和释放的影响因素引起NO合成和释放的刺激主要有两种：化学性刺激（如Ach、缓激肽等）；机械性刺激（如血管张力、剪应力、EC变形及血液脉冲流动等）：剪应力加大可激活位于EC表面的机械性感受器，使NOS活性增强。*NO及NO前体可