遗传的细胞学基础与分子基础.ppt

例2:同一转录本,在不同的组织,因剪接差异产生各自不同的mRNA。第63页,共89页，星期六，2024年，5月1982年PrusinerS.B.以叙利亚仓鼠为实验材料，发现羊瘙痒病（scrapie）的病原体是一种蛋白质，不含核酸，命名为prion，意即ProteinnaceousInfectionONly，译为蛋白质感染因子或朊病毒，Prusiner因此项发现更新了医学感染的概念，获1997年的诺贝尔生理与医学奖。朊粒的感染与繁殖问题第64页,共89页，星期六，2024年，5月第65页,共89页，星期六，2024年，5月对蛋白质感染因子的增殖方式有两种解释，一种是重折叠模型（refoldingmodel），一种是晶种模型（Seedingmodel）。第66页,共89页，星期六，2024年，5月三．表观遗传变异（epigeneticvariation）※表观遗传变异：在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化。※表观遗传学（Epigenetics）：1942年的时候,WaddingtonC.H.首次提出。几十年后，霍利迪(HolidayR.)提出系统性论断，即表观遗传学研究没有DNA序列变化的、可遗传的基因表达改变的一门学科。它提供了何时、何地、以何种方式去应用遗传信息的指令。第67页,共89页，星期六，2024年，5月※表观遗传学是与遗传学相对应的概念：遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失及基因重组扩增等；表观遗传学则是指基于基因序列不发生改变所导致的基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等。第68页,共89页，星期六，2024年，5月X染色体失活※目前已发现的表观遗传变异主要有：基因组印记组蛋白修饰DNA甲基化RNA编辑（略）第69页,共89页，星期六，2024年，5月X染色体失活在哺乳动物中，雌雄性个体X染色体的数目不同,这类动物需要以一种方式来解决X染色体剂量的差异。在雌性哺乳动物中,两条X染色体有一个是失活的，称为X染色体的剂量补偿(dosagecompensation)。X染色体失活的选择和起始发生在胚胎发育的早期,这个过程被X失活中心(X-inactivationcenter,Xic)所控制，是一种反义转录调控模式。第70页,共89页，星期六，2024年，5月X-失活中心存在着X染色体失活相关的特异性转录基因Xist(X-inactive-specifictranscript)，当失活的命令下达时,这个基因就会产生一个17kb不翻译的RNA与X染色体结合，引发失活。X失活中心还有“记数”的功能，即保持每个二倍体中仅有一条X染色体有活性，其余全部失活。X染色体的失活状态需要表观遗传修饰如DNA甲基化来维持。这种失活可以通过有丝分裂或减数分裂遗传给后代。第71页,共89页，星期六，2024年，5月XistRNA结合在Ｘ染色体上（见箭头），从而关闭整个Ｘ染色体基因的表达第72页,共89页，星期六，2024年，5月DNA甲基化所谓DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5‘-C共价键结合一个甲基基团。在脊椎动物中，CpG二核苷酸是DNA甲基化发生的主要位点。CpG常成簇存在，人们将基因组中富含CpG的一段DNA称为CpG岛(CpGisland),通常长度在1kb～2kb左右。第73页,共89页，星期六，2024年，5月正常情况下，人类基因组“垃圾”序列的CpG二核苷酸相对稀少，并且总是处于甲基化状态，与之相反，CpG岛常位于转录调控区附近，且在正常生理情况下，CpG?岛是非甲基化的。甲基化一般会使基因失活即基因沉默，去甲基化又可以使基因重新恢复活性。体内甲基化状态有三种:持续的低甲基化状态，如持家基因;诱导的去甲基化状态，如发育阶段中的一些基因;高度甲基化状态，如女性的一条缢缩的X染色体。第74页,共89页，星期六，2024年，5月DNA甲基化影响到基因的表达，与肿瘤的发生密切相关，甲基化状态的改变是致癌作用的一个关键因素。人类的一些癌症常出现整个基因组DNA的低甲基化和CpG岛局部甲基化程度的异常升高，这将导致基因组的不稳定(如染色体的不稳定、可移动遗传因子的激活、原癌基因的表达)。当CpGs异常甲基化会导致所在基因沉默，这与56％的人类基因组编码基因相关，特别是CpG岛甲基化可能会导致抑癌基因转录失活问题。第75页,共89页，星期六，202