第20章-抗退行性帕金森病药2012-03-21.pptVIP

第十五章抗帕金森病药;;2024/9/22;

黑质多巴胺能神经元

发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾-壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，抑制脊髓前角运动神经元起。

尾核胆碱能神经元

与尾-壳核神经元所形成的突触以乙酰胆碱为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。

正常：两种递质平衡，共同调节运动机能。

病变：黑质-纹状体多巴胺能神经通路,使纹状体内缺乏多巴胺。

;2024/9/22;;;帕金森病

黑质病变，多巴胺合成减少，使纹状体内多巴胺含量降低

黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能相对占优势，锥体外系的平衡被打破

脊髓前角运动神经元的兴奋性增高，病人出现肌张力增高等帕金森病的症状。

;中脑黑质是多巴胺能神经元存在的主要部位，其纤维上行可抵达纹状体，抑制其中的胆碱能和γ-氨基丁酸能系统的活动；而纹状体的γ-氨基丁酸下行系统能反馈抑制黑质的多巴胺能系统的活动。;;;双羟苯乙酸;2024/9/22;2024/9/22;;抗帕金森病药;第一节拟多巴胺类药

左旋多巴(levodopa）(L-多巴L-dopa）***

为酪氨酸的羟化物，在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物。

;体内过程

口服，小肠主动转运吸收，多种因素影响

首次通过肝时大部分脱羧，成多巴胺。

多巴胺不易透过血脑屏障，仅1%入中枢神经

在外周大量多巴胺引发不良反应。

外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴）可减少不良反应。;;作用及应用

1．抗帕金森病

必须进入脑内，在脑内转变为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足。

患者黑质-纹状体通路中残存多巴胺能神经元仍有储存多巴胺的能力。

纹状体多巴脱羧酶仍有足够的酶活性可使左旋多巴转变为多巴胺。;左旋多巴的抗帕金森病作用特点是：

①对轻症、较年轻患者疗效重症及老弱患者

②肌肉僵直、运动困难肌肉震颤症状;

③作用较慢:2～3周改善，1～6月最大疗效，

对帕金森综合征有效。

对抗精神病药引起椎体外系症状无效。

（中枢DA受体被阻断，而非DA产生不足）;

2．治疗肝昏迷

脑内转变去甲肾上腺素。恢复脑正常神经活动，昏迷转为苏醒。

但不能改善肝功能，作用只是暂时性的。;不良反应

体内转变为多巴胺引发外周和中枢不良反应

治疗初期反应

胃肠道反应：恶心、呕吐

（DA兴奋延脑催吐化学感受器区D2受体）

心血管反应：体位性低血，心动过速或心律失常

（激动DA-R扩血管或抑制NA释放）（激动β受体）;长期治疗反应;药物相互作用

1．维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左

旋多巴的外周副作用。

2．抗精神病药能引起帕金森综合征，又能阻

断中枢多巴胺受体，所以能对抗左旋多巴

的作用。

3.利舍平可耗竭黑质－纹状体中的DA，降低左

旋多巴的疗效。

;疗效;卡比多巴（carbidopa）*

α-甲基多巴肼（α-methyldopahydrazine）有两种异构体，其左旋体称卡比多巴

是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障

合用左旋多巴，抑制外周多巴脱羧酶的活性，减少多巴胺在外周组织的生成，提高脑内多巴胺的浓度。

辅助左旋多巴：提高的疗效，减轻其外周的副作用;卡比多巴单独应用基本无药理作用。将卡比多巴与左旋多巴按1：10的剂量合用，可使左旋多巴的有效剂量减少75%，

苄丝肼（benserazide）

与卡比多巴有同样的效应，它与左旋多巴按1：4制成的复方制剂称美多巴（madopar），应用于临床。

;L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂（包括多巴脱羧酶）;单胺氧化酶抑制药

司来吉兰selegiline;

儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂

托卡朋tolcapone、恩他卡朋entacapone

;;金刚烷胺（amantadine）**

抗流感病毒

抗帕金森病的作用：

左旋多巴金刚烷胺胆碱受体阻断药。

见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用6～8周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。

机制：

促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并抑制再摄取；

直接激动多巴胺受体的作用

较弱的抗胆碱作用。;多巴胺受体激动药

溴隐亭bromocriptine*;;二、中枢性抗胆碱药;苯海索tribexyphenidyl**

（安坦，Artane）;2024/9/22;第二节治疗老年性痴呆症药;;治疗老年性痴呆药;多奈哌齐donepezil;加兰他敏galantamine;谷氨酸(glutamate，Glu)是中枢兴奋性神经递质，存在于中枢所有神经元，大脑皮质含量最高。

不能通过血脑屏障，来源于脑内‘三羧酸循环’

与突触