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氧化应激在系统性红斑狼疮中的研究进展

系统性红斑狼疮（ＳＬＥ）的发病机制目前并不清楚。从狭义

上讲其可能归因于基因或环境因素导致的Ｔ、Ｂ淋巴细胞、树突状细

胞、巨噬细胞和中性粒细胞的功能失调［１］。广义上说，ＳＬＥ的

发病机制与分子模拟、内源性抗原的修饰和异常暴露、ＳＬＥ自身抗

体的表达相关，这些因素导致了致病性免疫复合物的形成，造成了组

织的损伤［２］。最近研究发现，氧化应激与免疫系统交互影响，可

能是普遍存在于ＳＬＥ的病理状态［３］。那么，氧化应激如何参

与ＳＬＥ发生发展并不清楚。因此，现将就氧化应激在ＳＬＥ发病

机制中的研究现状及进展做如下综述，以寻找ＳＬＥ的诊治的新靶点。

１．氧化应激和氧化产物：氧化应激是指在内源性和外环境因素

的共同作用下，活性氧化产物（ＲＯＩ）生成和灭活的失衡［４］。

按来源分，ＲＯＩ可分为内源性和外源性两类。内源性ＲＯＩ分为

线粒体内和线粒体外两种。前者主要是由线粒体膜上的呼吸链（ＥＴ

Ｃ）在氧化还原反应中产生的，后者主要由还原型烟酰胺腺嘌呤二核

苷酸磷酸氧化酶（ＮＡＤＰＨ）而产生。外源性ＲＯＩ是由环境因

素如紫外线、感染造成的。按表现形式分，ＲＯＩ可分为活性氧自由

基（ＲＯＳ）和活性氮自由基（ＲＮＳ）。ＲＯＳ主要包括超氧

阴离子（．Ｏ-２）、羟自由基（．ＯＨ）和过氧化氢（Ｈ２Ｏ２）

等，而ＲＮＳ则包括一氧化氮（．ＮＯ）、二氧化氮（．ＮＯ２）

和过氧化亚硝酸盐（．ＯＮＯＯ-）等。

２．氧化应激对ＳＬＥ患者淋巴细胞的影响：ＳＬＥ患者的氧

化应激异常会继发细胞信号传导和功能的异常［５-６］。这提示Ｓ

ＬＥ中淋巴细胞是氧化应激的主要靶细胞之一。（１）氧化应激对

ＳＬＥ患者Ｔ淋巴细胞的影响：ＳＬＥ的Ｔ细胞代谢异常的影响因

子包括线粒体代谢异常、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍＴＯＲ）失调、

糖代谢、胆固醇和鞘糖脂代谢异常。ＳＬＥ的Ｔ细胞线粒体代谢异常

有３个特点：膜超级化、活性氧化产物增加和ＡＴＰ消耗增多。Ｓ

ＬＥ患者的ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞线粒体通常具有巨大线粒体的特征，

容易超级化，坏死细胞增多，刺激淋巴细胞的自身活化。ＳＬＥ患者

Ｔ细胞线粒体生物合成（线粒体含量增加和构成改变）增多会促进活

性氧化产物ＮＯ的生成增多，过多的氧化产物会攻击呼吸链上的蛋白

复合物体、脂类复合物，导致线粒体功能受损，线粒体功能紊乱又进

一步损害线粒体的电子转移，导致ＲＯＳ增加，ＡＴＰ生成减少。

ＡＴＰ的生成和分解与线粒体融合／分离的调节状态相关。Ｔ细胞分

化成长寿命Ｔ细胞和记忆Ｔ细胞需要线粒体融合，机体氧化磷酸化，

促进ＡＴＰ的生成；Ｔ细胞激活时，线粒体分裂，机体有氧糖酵解，

促进ＡＴＰ的耗解。ＳＬＥ患者Ｔ细胞的线粒体融合和分离处于紊

乱状态，这影响了ＡＴＰ的生成与分解。此外，ＳＬＥ患者Ｔ细胞

线粒体功能还受代谢酶基因表达水平的影响。狼疮鼠ｓlｅ１ｃ２的

Ｔ细胞的线粒体代谢酶ＥＳＲＲＧ的表达不活跃。分别编码线粒体

膜上的ＡＴＰ合酶、解耦联蛋白（ＵＣＰ）的ＭＴ-ＡＴＰ６、ＵＣ

Ｐ２基因的多态性与ＳＬＥ易感性相关，这亦可能是ＳＬＥ患者Ｔ

细胞ＡＴＰ生成减少的原因之一。ｍＴＯＲ是丝氨酸／苏氨酸蛋白

激酶，在整合细胞内外信号转导、调整合成分解过程中具有重要作用。

它分为两种形式：ｍＴＯＲ复合体１（ｍＴＯＲＣ１）和ｍＴＯ

Ｒ复合体２（ｍＴＯＲＣ２）。ｍＴＯＲ受能量、生长因子、环境

压力、营养等多因素的调节。ｍＴＯＲ对免疫细胞的分化具有重要作

用。ｍＴＯＲＣ１被激活时，Ｔ细胞倾向于向Ｔｈ１和Ｔｈ１７

分化。ｍＴＯＲＣ１被抑制时，Ｔ细胞倾向于向Ｔｒｅｇ细胞

分化。ｍＴＯＲＣ２也参与Ｔｈ１和Ｔｈ２的分化。ｍＴＯＲＣ

２通过Ａｋｔ活化后促进ＩＦＮ-γ的分泌，进而Ｔｈ１细胞的分

化［７］。ｍＴＯＲＣ２通过阻止细胞因子信号转导抑制因子５

（ＳＯＣＳ５）的表达和激活ＰＫＣθ和ＮＦ-κＢ介导的转录来促

进Ｔｈ２的分化。ｍＴＯＲ通过Ａｋｔ活化对调节性Ｔ细胞起抑

制作用［８］。ｍＴＯＲＣ１对滤泡辅助性Ｔ细胞的作用还不十分

明确，但是通过ＲＮＡ结合蛋白Ｒｏｑｕｉｎ-１可