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心肌缺血-再灌注损伤与细胞凋亡

心肌缺血-再灌注损伤目前仍是冠状动脉再通术(溶栓、PTCA或搭桥术)

后一个重要的并发症，也是致死原因之一。其病因复杂，发生机制至今尚未完

全阐明。新近分子心血管病学的研究进展发现，细胞凋亡现象存在于心血管系

统的许多生理和病理过程中［1］。对细胞凋亡参与心肌缺血-再灌注损伤的病理

形成中的研究已日渐增多。已有学者提出，细胞凋亡可能为再灌注损伤发病机

制中的一个重要环节［2，3］；通过干预凋亡基因的表达阻断细胞凋亡过程以减轻

再灌注损伤能否成为防治再灌注损伤的有效方法已受关注。现将目前这方面的

研究进展综述如下。

1.细胞凋亡概述

细胞凋亡是指在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，通过启动内

部机制，主要是通过内源性DNA内切酶的激活，自己结束其生命的过程。它是

一种细胞主动的死亡过程，在整个过程中牵涉到一系列特殊基因的表达以及细

胞发生特征性的生化和形态学改变［4，5］。

凋亡作为细胞死亡的一种方式，与细胞增殖一起，维持着体内细胞的动态

平衡。它是生命过程中不可缺少的组成内容；是多细胞生物赖以存活的需要；

是清除不需要的、已严重受损的、有潜在危险性细胞的一种防御机制。一旦细

胞凋亡的规律失常，个体生命活动就失去了正常的功能，甚至不能存活。因

此，细胞凋亡在生物体中的发育成熟、维持正常组织和器官的细胞数目恒定与

生长平衡，乃至机体衰老方面都起着重要的作用［5］。

目前，虽然对细胞凋亡的激发与抑制的详细机制还未十分清楚，但已有许

多研究资料证实，有多种基因参与了细胞凋亡的基因调控［6］。有些细胞凋亡过

程是由明显的诱导因素诱发的，但在更多的情况下是细胞自发性死亡过程。通

过对调控细胞凋亡的基因的研究，可以将细胞凋亡相关基因分为诱导基因(死亡

基因)和抑制基因(生存基因)。通常在生理条件下，细胞有序而协调地激活凋亡

诱导基因(P53，c-myc等)和/或凋亡抑制基因(Bcl-2等)，共同控制着细胞代谢

功能而维持细胞内环境的动态平衡［7，8］。

2.心肌缺血-再灌注损伤中的细胞凋亡

以往认为分化成熟的细胞，如心肌细胞和神经元细胞不发生凋亡；但目前

一些研究已证明了心肌病、心律失常、心力衰竭、猝死和冠状动脉等许多心血

管疾病的发生发展与细胞凋亡现象的多寡有关；在心肌缺血-再灌注损伤中，细

胞凋亡也有着重要的病理学意义［2，3］。

(1)细胞凋亡在心肌缺血-再灌注损伤中的证据

体内和体外的动物实验研究已发现心肌细胞凋亡与心肌缺血-再灌注损伤等

心血管疾患有着密切关系。最初见于1994年Gottlieb等的报道［2］，他们在家

兔离体心脏灌注模型上发现，缺血30分钟后再灌注4小时组出现心肌细胞凋亡

心肌细胞呈现DNA梯形现象及核染色质浓缩，提示了心肌细胞凋亡是再灌注心

肌损伤的特征之一，并可能与自由基诱发有关。而后Fliss等［3］采用原位末端

标记(ISEL)和琼脂糖凝胶电泳技术也确定在缺血和缺血再灌注大鼠心肌细胞中

有典型的凋亡形态改变和DNA梯形格局，认为缺血和缺血再灌注心肌均可发生

细胞凋亡，而且再灌注可加速不可逆转的细胞凋亡；心肌细胞凋亡与缺血和缺

血再灌注持续时间的长短有关；心肌缺血灌注过程可诱导心肌细胞凋亡，细胞

凋亡是心肌再灌注损伤的特征之一，并可能与再灌注心肌迟发性死亡密切相

关。这对于心肌再灌注后如何帮助心肌细胞功能恢复的研究带来重要的启示。

Saraste等［9］研究了8例死于急性心肌梗死的人体心肌标本，其中有6例

患者接受过成功的溶栓疗法，2例病理检查显示出血性梗死，提示有自发性心

内膜下缺血再灌注损伤；通过ISEI方法检测到典型的细胞凋亡生化特征，DNA

断裂广泛形成，心肌细胞凋亡特别是在梗死心肌的周围区域，而其他远端无梗

死的心肌很少有凋亡细胞；并认为除了坏死，在心肌缺血-再灌注损伤中还有细

胞凋亡参与病变形成。

Sawa等［10］应用脂质体转染人bcl-2基因于大鼠的心肌细胞，发现这些大

鼠在随后30分钟再灌注时左室舒张压恢复，CPK明显降低；而对照组大鼠心肌

细胞出现DNA降解片段，表明bcl-2可抑制心肌缺血-再灌注损伤时心肌细胞凋

亡的发生。

Sharov等［11］