癌基因与抑癌研.ppt

**CyclinsDandEFrequentlyabnormalintumourcells(over-expression)

DistinctmechanismsofD1upregulation:1)ChromosomaltranslocationtoIgGlocus-highexpressioninIgGexpressingcells.2)Retroviralinsertion(e.g.intransformationbyMoloneyleukaemiavirus)

3)Geneamplificationinbreastcancers.**HPV=人类乳头病毒、SV40=病毒、adeno=腺病毒**ThismodeldescribesthekinasecascadebywhichmitogenstimulationsynthesizescyclinD1,themitogen-dependentkinasecascadeandcalcium-calmodulin(Ca-CaM)pathwaythatretaincyclinD1inthenucleus,andubiquitin(Ub)degradationpathway.Thismodelislinkedtotwoothermodels**adeno为腺病毒，HPV为人类乳头病毒、SV40病毒**这个模型描述了细胞周期转化的关键步奏是cyclinD1的合成，次要的是cyclinA、E的自身活性，它们激活和维持关键分子DHFR、TK、TS，后者使细胞通过G1/S转化点**CDKN1A=周期依赖激酶抑制剂1A，WAF1=野生型P53活化蛋白-1，CIP1=CDK相互作用蛋白，SDI1=敏感细胞-诱导抑制剂**P53基因的作用方式**Rb基因的作用方式1、Burkitt淋巴瘤中的染色体易位造成myc基因活化2、一些肿瘤中基因扩增使myc基因持续性表达3、Myc蛋白可与特定的DNA序列结合，当myc基因高表达时导致细胞进入失控性生长ras基因激活与肿瘤发生myc基因与肿瘤的发生ras基因第12、13及61位密码子致瘤性点突变降低了Ras蛋白水解GTP为GDP的能力，导致Ras蛋白与GTP的持续结合并有促进细胞生长的作用neu基因变异与肿瘤发生neu基因主要是通过点突变激活癌基因。Neu蛋白的胞外区和胞浆内的蛋白Tyr激酶区域与早期生长感应因子（EGFR）有高度同源性，当neu基因过度表达时，细胞呈恶性生长第160页,共181页，星期六，2024年，6月Burkitt‘sLymphoma染色体易位第161页,共181页，星期六，2024年，6月BurkittsLymphoma第162页,共181页，星期六，2024年，6月第163页,共181页，星期六，2024年，6月mdm2基因定位染色体12q13~14，基因表达产物为491个氨基酸的具有锌指结构的蛋白质。Mdm2蛋白可与P53和RB蛋白结合使其失去功能活性，促进癌细胞生长多种因素可诱导mdm2基因的表达bcl-2基因与肿瘤的发生bcl-2基因通过染色体易位被激活。bcl-2基因编码的蛋白分子量约25kD，位于核膜、部分内质网及线粒体外膜上，与抑制细胞程序化死亡（programmedcelldeath）相关mdm2基因与肿瘤的发生第164页,共181页，星期六，2024年，6月B淋巴细胞瘤14号与18号染色体易位第165页,共181页，星期六，2024年，6月在B淋巴细胞瘤细胞内14号与18号染色体易位，使得bcl-2基因序列与Ig位点的强调控元件结合，导致易位细胞中bcl-2基因表达失控第166页,共181页，星期六，2024年，6月第167页,共181页，星期六，2024年，6月三、抑癌基因失活与肿瘤发生1、Rb基因2、p53基因3、p16基因第168页,共181页，星期六，2024年，6月Rb基因失活与肿瘤发生Rb基因异常主要表现为：等位基因缺失、基因突变、病毒转化蛋白的结合P53基因失活与肿瘤发生P53基因异常主要表现为：等位基因缺失、基因突变、病毒转化蛋白的结合、甲基化状态的变化基因突变的形式有：点突变、缺失突变、移码突变、基因重排等。P53基因突变的特点：癌组织中多为错义突变，少为无义或终止突变；肉瘤中以重排、插