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低剂量放射治疗阿尔茨海默病的研究进展

【摘要】阿尔茨海默病是一种危害严重且缺乏有效治疗手段的神经退行性疾病。

近年来，研究人员尝试利用低剂量放射治疗阿尔茨海默病，并在动物模型和临床

试验中取得了一些进展。目前的研究表明，低剂量放疗能够通过减少β淀粉样斑

块沉积、降低中枢神经系统炎症水平等多种机制改善阿尔茨海默病患者的认知功

能。本综述通过梳理目前的临床前及临床研究，提出低剂量放射治疗阿尔茨海默

病的可能机制，并讨论未来研究的方向与面临的挑战。

【关键词】阿尔茨海默病；低剂量放射疗法；β淀粉样蛋白；炎症

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是一种中枢神经退行性疾病，

临床表现为进行性加重的认知功能障碍和记忆力损害，大约50%~70%的认知障碍

由其引起，已经成为本世纪最致命、负担最大的疾病之一［1］。目前针对AD

的药物治疗效果不佳，药物只能延缓早期AD患者的病情进展，对进展期患者治

疗效果不佳，且存在一定的不良反应［2］。AD的病理机制还未完全阐明，目前

的主流假说为β淀粉样蛋白（amyloidβ‐protein，Aβ）级联假说，其认为中

枢神经系统中β淀粉样斑块沉积会导致AD［3］。放射治疗对外周包括眼睑、喉

部、气管等部位的淀粉样变性有良好疗效［4］。考虑到淀粉样变性也是AD的重

要病理机制，人们开始尝试用放射治疗AD［5］。近些年动物试验和探索性的临

床试验显示，低剂量放疗可能对AD有效［6-8］。本综述将总结目前低剂量放射

治疗AD的临床前及临床研究进展，并分析其可能的作用机制。

一、AD的病理机制

Aβ是由淀粉样蛋白前体（amyloidprecursorprotein，APP）经分泌酶切

割产生的肽链，肽链之间会交联形成多聚体，进而形成不溶的β淀粉样斑块。A

β级联假说认为，AD患者大脑中产生大量的Aβ，同时其清除受到抑制。β淀粉

样斑块的沉积引发了一系列导致神经元损伤的级联反应，包括炎症水平上升、氧

化损伤、tau蛋白积累等。该假说获得了大量证据支持，近些年AD的新药研发

也多聚焦在阻止Aβ的生成或清除β淀粉样斑块上。目前有多款针对Aβ的抗体

药物，其中aducanumab和lecanemab已分别于2021年和2023年获美国食品药

品监督管理局批准［9-10］。然而随着研究的深入，人们认识到AD是由多种因

素引起的，Aβ可能只是其中的一种因素或是由其他因素所造成的病理表现。

炎症可能在AD的形成和发展中扮演重要作用。研究发现AD患者大脑中分泌

促炎因子的M1型小胶质细胞被激活，而主要起抗感染作用的M2型小胶质细胞受

到抑制，造成AD患者大脑炎症水平上升［11］。γ干扰素（interferon‐γ，

IFN‐γ）、白介素‐6（interleukin，IL‐6）、肿瘤坏死因子‐α（tumo

rnecrosisfactor‐α，TNF‐α）等促炎因子在AD患者的大脑中浓度上升，

临床也观察到长期慢性炎症的患者更容易患AD［12］。尽管目前还无法确定炎

症是AD的病因还是结果，但降低神经系统的炎症水平会是AD治疗很有希望的方

向。此外，tau蛋白的过度磷酸化、氧自由基损伤、胆碱能神经元减少、钙信号

异常也被认为和AD相关［13］。

低剂量放疗已被证明能够降低组织炎症水平［14］、促进DNA损伤修复、提

高组织抗氧化能力［15］。由于其抗感染作用，低剂量放疗已被用于治疗骨关节

炎、新型冠状病毒感染等炎性疾病［16-17］。放疗能够同时靶向淀粉样蛋白沉

积、炎症等AD的多种病理机制，有希望成为治疗AD的有力手段。2015年，Cut

tler等［18］报道了一名正处于临终关怀阶段的晚期AD患者，在3个月内接受

了5次脑部CT扫描后（辐射剂量约为40mGy/次），其症状出现了明显改善。由

此拉开了放射治疗AD的序幕。

二、低剂量放射治疗AD的动物研究

动物研究的主要作用一方面在于阐明低剂量放射治疗AD的机制，另一方面

在于探索最佳的剂量分割模式。Marpels等［6］采用了B6.Cg‐TgAD小鼠模型

进行研究，该种小鼠过表达APP，能够模拟早发性AD。研究者发现接受2Gy×5

次和2Gy×10次照射的脑半球相较于未照射的半球，β淀粉样斑块含量分别下

降了72%和78%。同时2Gy×5次照射的小鼠脑半球，其炎症相关因子巨噬细胞

炎性蛋白2（macrophageinflammatoryprotein‐2，MI