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结直肠癌研究热点之肿瘤异质性研究进展

结直肠癌（colorectalcancer，CRC）是常见的恶性肿

瘤之一，世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)

发布的最新报告显示，全球CRC总体发病率、死亡率分别上

升至第三位和第二位。到2020年，CRC占全球新发癌症病例

的10%（190万）和死亡病例的9.4%（90万）［1］。遗传

因素和环境危险因素在CRC的发生发展中都起着重要作用，

家族遗传背景主要影响个体患病风险，而环境因素，包括饮

食和生活方式，影响人群的发病率。仅10%～20%的CRC患者

有阳性家族史，提示大多数CRC是散发性［2］。根据世界

癌症研究基金(WorldCancerResearchFund，WCRF)/美国

癌症研究所(AmericanInstituteforCancerResearch，

AICR)持续更新的项目报告，吸烟、肥胖、低体力活动、西

方饮食习惯和酒精增加了CRC发病风险［3］。TNM肿瘤分期

系统由美国癌症联合委员会(AmericanJointCommitteeon

Cancer，AJCC)和国际抗癌联盟（UnionforInternational

CancerControl，UICC）共同制定，是目前临床对患者进行

分层诊治最可靠的预后参数。TNM分期系统描述了肿瘤侵入

整个肠壁的深度(T)、转移的淋巴结数量(N)和远处转移情况

(M)。根据T、N和M分类将肿瘤分为4个不同的阶段，具有

不同的预后和治疗结局。Ⅰ期CRC患者的5年生存率为94%，

Ⅱ期CRC患者的5年生存率为82%，Ⅲ期CRC患者则下降至

67%，而转移性或Ⅳ期CRC的5年生存率只有11%［4］。CRC

治疗策略高度依赖于诊断时的临床分期，手术被认为是Ⅰ、

Ⅱ和Ⅲ期CRC患者的一线治疗方法，术后Ⅲ期和合并高危险

因素的Ⅱ期CRC患者追加辅助化疗。在Ⅳ期CRC患者中，可

切除转移瘤CRC患者的治疗选择包括新辅助化疗、原发灶和

转移灶切除术。如果存在广泛不可切除的转移病灶，主要行

姑息性化疗或放射治疗缓解临床症状。尽管CRC的治疗在过

去的20年里取得了明显进展，但是，即使在相同的TNM分

期阶段，不同患者的生存率仍然有较大的差异。近10年来，

研究人员认识到这些CRC患者预后的差异可部分用肿瘤生物

学行为的差异来解释，CRC被认为是一种高度异质性和动态

性的疾病，在整个肿瘤进化过程中通过多种分子途径表现出

来［5］。近年对CRC基因组差异表达和肿瘤异质性的认识，

导致治疗方式向个性化用药的逐步转变。肿瘤异质性是近年

来各类肿瘤研究的热点方向，可分为肿瘤间异质性和肿瘤内

异质性。肿瘤间异质性包括患者之间相同组织学类型肿瘤的

差异，更罕见的是发生在单个患者内的多原发CRC的差异。

肿瘤内异质性可分为空间异质性和时间异质性［6］。空间

异质性是指在原发肿瘤部位内的不同亚群肿瘤细胞或原发

肿瘤与转移病灶之间的差异；时间异质性是指CRC的动态进

化性，随着时间的推移，瘤内肿瘤细胞发生基因改变［7］。

CRC的异质性研究已经在不同的细胞分子水平上进行了探讨，

包括基因组学、转录组学、组织病理学特征和炎症浸润的特

征。本文将概述CRC肿瘤间和肿瘤内异质性研究进展，并进

一步探讨肿瘤异质性对治疗决策的影响以及不同生物标志

物的预后价值。

1肿瘤间异质性

CRC在组织病理、细胞分子不同水平上存在差异，导致

预后和治疗反应不同，即使是具有相同TNM分期的CRC患者。

这些差异需要我们进一步完善现有的分期系统，以便更好地

指导CRC的治疗和预后预测。目前临床上常用的CRC诊断检

查方案包括TNM分期、病理组织生物标志物分析和微卫星不

稳定性(microsatelliteinstability,MSI)分析。当CRC患

者出现远处转移时，KRAS、NRAS和BRAF突变状态的确定是

至关重要的，以优化治疗的选择和指导抗表皮生长因子受体

的靶向治疗。

1.1肿瘤间组织病理学异质性WHO根据CRC组织病理

学表现定义了CRC的不同组织学亚型。如果观察癌组织中腺

体的结构且没有过多的黏液产生，则肿瘤被评估为腺癌。当

超过50%的肿瘤组织内产生黏液时，该肿瘤被评估为黏液腺

癌。黏液性癌占所有CRC的10%左右，