抑癌基因APC综述 .pdfVIP

作者：张丽娟，魏万里，王芳，李梅

【关键词】抑癌基因apc

近年来分子生物学的研究结果表明，大肠癌发生发展与多个癌基因的激活和抑癌基

因的失活有关。抑癌基因apc被认为是与大肠腺癌发生相关的热点基因［1］,apc基因失活

是大肠肿瘤发生的早期分子事件，但稳定于肿瘤发生发展的全过程［2］。apc基因在85%的结

肠癌中缺失或失活，并且该基因的缺陷与结肠癌的遗传易感性密切相关。本文就apc基因近

年来的研究进展进行阐述。

1apc基因的发现

apc基因是由herrera于1986年对1例格德纳综合征（葡萄糖注射液）患者进行细胞遗

传学研究时发现的一个新的抑癌基因［3］。groden等于1991年从结肠癌中首先克隆到这一

基因，并正式命名为dp2,5或腺瘤样结肠息肉易感基因(adenomatouspolyposiscoli)。

groden［4］和kinzler等［5］应用pcr技术和特异cdna探针分析，确定dp2,5基因即

为apc基因。早期研究发现该基因不仅与家族性结肠腺瘤息肉病(fap)有关，后发现其在散发

性大肠癌的发生中也起着重要作用［6］。chop等［7］应用免疫沉淀技术也证实大肠癌组织

中缺乏野生型apc蛋白，提示apc蛋白失表达可能与大肠癌的发生与演进密切相关。apc基

因在fap及散发性大肠癌(scrc)中所显示生殖细胞与体细胞突变谱的相似性，提示apc基因

参与这两种大肠癌的发生发展可能为共同机制。

2apc基因的结构及其蛋白产物的功能

apc基因位于染色体5q21。其cdna克隆系列分析显示为一8535bp生成的开放阅读框架，

共有21个外显子［8］，第15外显子最大，为6571bp，占该基因编码区的75%以上［9］。该

阅读架5端含有一个甲硫氨酸密码子，其上游9bp处有一框内终止密码子，3端有数个框内

终止密码子。密码子第号之间的10%左右的编码区集中了约65%体细胞的突变，被

称为“突变密集区”（mcr），mcr位于第15外显子内［10］。

apc基因编码一个2843个氨基酸组成的蛋白，即apc蛋白，分子量为300kd，定位于

脑浆，是一胞浆蛋白，亲水性，明显位于结直肠上皮细胞基底膜侧，当细胞迁移到隐窝柱表

面时apc的表达更为显著。apc蛋白有多个功能区。其前十七个氨基酸通过形成α螺旋棒介

导同源二聚体形成，截短apc蛋白可通过该区域与野生型apc蛋白联系；中间部分包含七价

重复(heptadrepeat)、am重复(armadillorepeat)、磷酸化位点和βcatenin结合部位［11，

12］。c末端包含可降解βcatenin的部位［13］和结合细胞骨架微管的部位。apc的c端通

过与至少三种不同蛋白(eb1、hdlg和ptpbl)的结合在细胞周期进程和细胞生长调控中起作用

［14］。kinzler等［15］研究表明apc蛋白与m3毒蕈样乙酰胆碱样受体(machr)有同源序列，

bourne认为该序列跟正常apc蛋白抑制细胞过度增殖有关。

3apc基因的突变

apc基因的突变主要包括点突变和框架移码突变，前者包括无义突变、错义突变和拼接

错误，后者包括缺失和插入［19］。点突变大多数为gt的转变，且大部分集中于cpg和cpa

位点上。移码突变可产生截短蛋白，主要分布在编码序列区前1/2。胚系突变散布于基因5

端，约20%生殖细胞突变发生于密码子和密码子apc基因体细胞突变主

要集中于外显子15的5端前半部，密码子之间10%左右的编码区为“突变密集区”

［10］，约65%的体细胞突变发生在此。apc基因3末端极少发生突变［20］。apc突变常可导

致蛋白折断,失去羟基末端。

knudson有关两次“打击”使抑癌基因失活的假说被认为是肿瘤发生的主要机制，遗传

了突变apc一个拷贝的个体(如fap)仅需一次体细胞apc突变就可以发生肿瘤，而散发性肿

瘤则需二次体细胞的apc基因突变。目前，有些研究表明，apc两个等位基因的缺失发生

在腺瘤腺癌的早期［2］；而有研究推测，apc的一个等位基因突变出现在大肠肿瘤发生的早

期，另一个等位基因的突变则发生在肿瘤的演进期［