甲基化与肿瘤.ppt

组蛋白甲基化与肿瘤组蛋白的甲基化状态与基因表达有关，因此肿瘤细胞也存在组蛋白甲基化的异常，如下表。

第32页,共38页，星期六，2024年，5月组蛋白甲基化与肿瘤RIZ1（PRDM2）具有H3K9位甲基转移酶活性，研究发现在某些肿瘤，如乳腺癌、肝癌、结肠癌、神经母细胞瘤中，该基因发生基因突变而失去活性，而其失活有引起G2-M期的细胞周期延长，凋亡抑制，因此推测H3K9位组蛋白甲基转移酶可能具有肿瘤抑制功能，它的功能缺失可能参与癌症的发生过程。第33页,共38页，星期六，2024年，5月组蛋白甲基化与肿瘤Suv39h1/2剔除的鼠基因不稳定，染色体错误分离，导致B细胞淋巴瘤。人的Suv39h1/2与视网膜胶质瘤蛋白RB共同调节周期蛋白E（cyclineE）的基因表达，Suv39h1/2的功能下调可能导致增殖失控而发生癌变，如霍奇金淋巴瘤。另外，H4R3位甲基化影响白血病细胞的分化。MLL1甲基转移酶突变与多种类型白血病有关。结肠癌和肝癌细胞中SMYD3甲基转移酶过表达，前列腺癌、淋巴瘤、乳腺癌中EZH2甲基转移酶高表达，这些研究说明组蛋白甲基转移酶异常可能从参与实体肿瘤的发生。第34页,共38页，星期六，2024年，5月肿瘤表观遗传学的临床意义一、CpG岛高甲基化用于肿瘤的诊断近年来的广泛定位确定了越来越多的癌症中异常过甲基化的基因CpG岛，包含了多数人类癌症的形成。这些DNA甲基化图使人们发现定义不同癌症发生的甲基化CpG岛的独特外形，从而可能制作一个全面的人类每种癌症的“甲基型”或“DNA甲基化签名”。例如，直结肠癌中p16INK4a、p14ARF、APC和MGMT存在过甲基化，而非典型子宫内膜增生中hMLH1异常甲基化。所以，异常CpG岛甲基化的存在可用于早期筛查，在家族癌症发生高危人群中第35页,共38页，星期六，2024年，5月尤其有用，因为它们有和散发病例相似的CpG岛过甲基化。二、CpG岛高甲基化用于预测肿瘤疗效MGMT蛋白（O-6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶）在DNA鸟嘌呤额外烷基化中直接起作用。该碱基是DNA中几个烷基化化疗药物的首选靶点，如BCNU（卡氮芥）、丙卡巴肼、替莫唑胺。所以，因过甲基化而失去MGMT的肿瘤可能对这些烷化剂更敏感，因为在癌细胞中，它们的DNA损害不可能被修复，从而导致细胞死亡。这个假说确实被证实了，而且MGMT启动子甲基化有效地预测了化疗药物卡莫司汀的良好疗效，更高的整体存活率和神经胶质瘤患者病情的缓慢发展。第36页,共38页，星期六，2024年，5月三、抗癌剂的筛选5-氮-2-脱氧核苷（5-aza-CdR，地西他滨）是一个可以介入DNA的核苷酸类似物，从而产生DNA甲基转移酶的不可逆失活。在白血病、MDS、非小细胞肺癌患对不同剂量的5-aza-CdR表现出抗癌活性。第37页,共38页，星期六，2024年，5月*感谢大家观看第38页,共38页，星期六，2024年，5月******关于甲基化与肿瘤第2页,共38页，星期六，2024年，5月内容提纲DNA甲基化及其与肿瘤的关系组蛋白甲基化及其与肿瘤的关系第3页,共38页，星期六，2024年，5月DNA甲基化概念：DNA甲基化（DNAmethylation)是指在DNA甲基转移酶（DNMTs）的作用下，将一个甲基添加在DNA分子中的碱基上，最常见的是加在胞嘧啶上，由此形成5-甲基胞嘧啶（5mC）。第4页,共38页，星期六，2024年，5月第5页,共38页，星期六，2024年，5月1、DNA甲基化位点：CpG岛或富含CpG岛的区域2、CpG岛特征：A、CpG岛主要位于基因的启动子区，部分位于基因的第一个外显子区；B、CpG岛甲基化可以直接导致相关基因的表观遗传学沉默。DNA甲基化第6页,共38页，星期六，2024年，5月3、DNA甲基化的生物学意义DNA甲基化直接制约基因的活化状态。在进化和生命体活动中，DNA甲基化的生物学意义在于基因表达的时空调控，以及保护基因组的稳定性。例如，基因在不同时期特异表达，有些基因在发育早期甲基化，发育晚期被诱导去甲基化；管家基因低甲基化；印记基因高甲基化等。第7页,共38页，星期六，2024年，5月4、DNA甲基化抑制基因转录的机制：(1)干扰转录因子对DNA元件的识别和结合第8页,共38页，星期六，2024年，5月(2)序列特异性的甲基化DNA结合蛋白与启动子区甲基化CpG岛结合，募集组蛋白去乙酰化酶(HDAC)，形成转录抑制复合物，阻止转录因子与启动子区靶序列的结合，从而影响基因的转录。第9页,共38页，星期六，20