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白介素IL-6在疾病方面的研究

进展

白介素IL-6在疾病研究方面的研究概述

白介素IL-6属于多效细胞因子，最初被指

定为B细胞分化因子、干扰素β2、肝细胞刺激

因子、细胞毒性T细胞分化因子和B细胞刺激

因子-2，促进T细胞群体扩增和活化以及B细胞

分化，调节急性期反应，可以影响血管疾病、脂

质代谢、胰岛素抵抗、线粒体活动、神经内分泌

系统和神经心理行为的激素样属性。此外，IL-6

促进破骨细胞和血管生成的分化、角化细胞和肾

小球膜细胞的增殖、以及骨髓瘤和浆细胞瘤细胞

的生长。IL-6几乎可以由所有的基质细胞和免疫

系统细胞产生。IL-6表达的主要激活因子是

IL-1b和肿瘤坏死因子，当然，IL-6的合成还有

其他途径促进，如Toll样受体、前列腺素、脂肪

因子、应激反应和其他细胞因子。IL-6的产生可

通过微小RNA（例如let-7a）、RNA结合蛋白（例

如Lin28B和Arid5a）、RNA酶（例如regnase-1）

和昼夜节律控制因子如“时钟基因Per1”等进行

调节。人血清中IL-6的正常生理浓度相对较低

（1-5pg/ml），在疾病环境中会迅速升高，在极

端情况下，例如脑膜炎球菌性败血性休克，可达

到ug/ml级别。因此，IL-6在感染、自身免疫或

癌症的情况下会快速诱导，大量表达，IL-6含量

增加能更好地预测疾病。IL-6还可以控制各种稳

态功能，包括葡萄糖代谢、下丘脑-垂体-肾上腺

（HPA）轴，影响心情、疲劳、抑郁、以及造血。

白介素IL-6在传染性炎症的早期阶段，由

受到Toll样受体刺激的单核细胞和巨噬细胞产

生。在非感染性炎症，如烧伤或外伤性损伤中，

也可以由受到Toll样受体刺激的细胞产生。这种

急性IL-6表达通过刺激各种细胞群体在宿主防

御中起着核心作用。IL-6强烈诱导广谱的急性期

蛋白，如C-反应蛋白（CRP）、血清淀粉样蛋白

A（SAA）、纤维蛋白原、铁调素、触珠蛋白和

抗胰凝乳蛋白酶，而减少白蛋白、细胞色素

P450、纤连蛋白和转铁蛋白。

白介素IL-6控制B细胞和体液免疫（见下

图）。IL-6可控制B细胞和浆细胞的生存、种群

扩增和成熟。例如，通过STAT3调节转录因子

Blimp-1与抗体分泌相关，并且与产生大量免疫

球蛋白的长期血浆细胞相关。IL-6还控制T细

胞中IL-21的表达，IL-6和IL-21的STAT3活

化增强Bcl-6的表达和TFH细胞的产生。

Blimp-1和Bcl-6的活性相互抵消，这种相互关

系影响淋巴细胞分化和淋巴细胞功能。通过定义

的Toll样受体对B细胞的先天活化也控制B细

胞产生IL-6，IL-6与IL-1b组合提供了产生

IL-10分泌调节性B细胞的必要承诺信号。

白介素IL-6在代谢和癌症中的作用。IL-6

效应具有高度的依赖性：许多组织（包括肝、骨

骼肌、白脂肪组织（WAT）、棕色脂肪组织（BAT）、

中枢神经系统（CNS））以及胰腺。相比之下，

IL-6在癌症发展过程中似乎是有害的，因为它促

进组织如肝脏和结肠中的肿瘤发生。因此，治疗

性阻断IL-6可能代表双重剑，取决于具体的恶

性肿瘤。

白介素IL-6在多种癌细胞中过量表达。IL-6

和STAT3信号传导不仅对于肝脏中的癌症发展

是重要的，而且在其它组织如肺、乳腺、肠上皮

种方法是这些微生物是否已经演化为模拟

或破坏该免疫途径。例如，人巨细胞病毒可以拮

抗IL6的表达，而人疱疹病毒表达与其对应物共

享〜60％氨基酸相似性的IL-6的病毒形式并且

可以阻止嗜中性粒细胞的募集。这种病毒形式的

IL-6具有异常的信号通过异源二聚体IL-6受体

的单链和在与人类疱疹病毒相关的病症例如B

细胞淋巴瘤，原发性渗液淋巴瘤和多中心城堡氏

病中的信号，它促进细胞增殖并预防凋亡。病毒

性IL-6还通过抑制I型干扰素来抑制抗病毒免

疫，这允许HHV8逃避免疫检测。

此外，许多疾病的动物模型也揭示了IL-6

在疾病发展中的病理作用，并且通过基因敲除或

施用抗IL-6或抗IL-6R抗体的IL-6阻断可以抑

制预防性或治疗性疾病发展。例如，