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抗体工程对于肿瘤的治疗

摘要：过去的20年单克隆抗体（mAbs）发展成为一种治疗包括癌症在内的

各种适应症的主要疗法。mAbs演化到癌症治疗的前沿，需要在隔离和优化方面

有着显著的优点。本章讨论了促进这种演化的步骤，以及驱动治疗癌症的下一代

单抗的标准。

10.1引言

在20世纪早期，PaulEhrlich幻想能制造一种专门针对癌细胞且对健康的

细胞无伤害的靶向治疗剂。在过去的几十年里，抗体工程的发展使得抗体治疗领

域从最初的使用啮齿动物衍生抗体到今天用日益复杂的方法来生产和临床测试

包括癌症在内的超过66种的完全人类抗体。现代分子生物学的发展为Ehrlich

所想象的靶向单克隆抗体的生产开辟了路径。现在单抗是发展最快的医药行业。

美国食品和药物管理局已经批准了超过20种治疗多种疾病

的mAbs，其中包括10种治疗癌症的药物。这些相当于2009年200亿美元的年

收入。

10.2抗体结构

癌症治疗的单抗是在体内发挥作用的大的多区域蛋白（150kDa）,他们的

药物代谢动力学PK和药效学PD，在开发过程中由大量的变量引导的。在最基础

的层面上必须优化目标肿瘤与人体免疫系统的联系。目前所有对抗体治疗药物的

批准是依赖自然发生的IgG的结构。IgG是由B细胞产生的最主要的同种型抗体。

其双边对称结构如图10.1所示。两个异二聚体，各包括一条重链和一条轻链，

二聚成规范的Y字结构。酶法分析产物IgG得到三部分：两个相同的抗原结合片

段(Fab)和恒定片段FC。这两部分对定义体内的mAb起到重要作用，在设计mAb的

时候一定要把每一部分考虑在内。

Fab被分成不变区和可变区。可变区包括重链可变区Vh和轻链可变区，

包括抗原结合部位。与特异性氨基酸组成的六个互补确定区域(CDRs)所定义。6

个CDRs(3个来着重链，3个来自轻链)中的每一个CDRs在绑定过程中其到重要

作用。重链的CDR3区常发挥重要作用。CH2、CH3组成的Fc区与IgG的半衰期

和免疫学效应有关，如有针对的杀死细胞以及免疫清除。生物半衰期由位于内皮

细胞表面的新生儿的Fc受体控制。该受体可使IgG通过胎盘屏障。在成人中作

为循环系统中IgG的救助recepetor。Fc介导ADCC作用、触发补体级联反应。

IgG同型性抗原因为与FC区的不同结合而命名，且生物学效应不同。

对影响体内抗体的作用因子的认识越来越多，加上抗体工程技术的进步，

使得抗体治疗越加成熟。

10.3降低抗体的免疫原性

人类免疫系统可以识别并清除外源性蛋白。这同样可以阻止生物疗法，如

单抗，在癌症治疗需要将更多的药物存留在血清中。因此要开发能避开患者免疫

系统的途径。

10.3.1最初的小鼠抗体

早期用动物体内的多克隆血清来治疗患者的肿瘤碎片。1895年,Hericourt

和Richet(1895)报告用抗血清来改进晚期癌症患者的治疗条件。然而小部分治

疗后出现副作用。

1975年,科勒和米尔斯汀(1975)用骨髓瘤细胞和B细胞融合产生了第一批

单抗。对肿瘤相关抗原的定义及其在临床使用如表10.1所示。由于这些小鼠抗

体是外在蛋白，在临床应用时出现HAMA反应。人抗鼠抗体HAMA分为抗同种异型

性抗体和抗独特型抗体。抗同种异型性抗体是最常见的反应，专门针对鼠源抗体

的Fc片段。抗独特型抗体针对鼠源抗体的可变区，可能会也可能不会结合到靶

部位。

HAMA反应的发展以及治疗剂量和进度因癌症类型差别很大，由于在病人

血清预先存在抗球蛋白抗体。最近发现升级的HAMA在B细胞恶性肿瘤患者中存

活时间较长。而大部分HAMA反应可以降低临床反应。HAMA反应可以中和患者免

疫系统的小鼠治疗抗体。引发超敏反应。

抗体工程用复杂的方法生产人类生殖系列组成的抗体来降低HAMA反应增

加免疫疗法的疗效。IgG的从鼠源抗体到完全人源抗体的分类如图10.2所示。

下面介绍这些抗体的产生及功能。

10.3.2嵌合抗体

人类抗体的恒定区与小鼠抗体的可变区结合。人类部分大概占70%。建立

嵌合抗体标志着在临床治疗性抗体(表10.1;沙尔丹哈,2009)一个重大突破，该

抗体可以抑制反同