混合均匀性1近年原文.docx

混合

制药工业中，为了获得成分均一的体系，使剂量准确，用药安全有效，广泛使用各种混合设备以制备各种固体制剂，液体制剂以及半固体制剂等。本章主要讨论与片剂有关的固体间的混合，固液间的混合以及均化操作的机制与有关的设备。

一、固体间的混合

固体间的混合是片剂、冲剂、散剂、胶囊剂、丸剂等固体制剂生产中的一个重要单元操作。由于被混合物料的种类几乎是无限的，因此混合的机制比较复杂，有关的影响因素也是多方位的，混合可认为是在一个体系内引起不同质点随机分布的过程。团体间的混合不同于气体间的混合，后者混合过程的机制是分子扩散，即是气体分子运动的结果，到最后可自动达到完全混合，而固体间的混合因固体粒子不具布朗运动，故需靠外加的机做作用才得以进行，此外，只有对任一个固体粒子的混合作用完全相同时，才有可能实现完全混合，实际应用中，由于固体粒子的形状、粒度、密度等各不相同，受此影响，固体各成份间混合的同时亦伴随着离析现象，故固体间的混合不能达到完全的均匀排列，只能达到宏观的均匀性而不能达到微观的绝对均匀性，因此，常规定一些指标来表示混合均匀的程度。

（一）固体混合的机制固体的混合比较复杂，对于其机制方面的研究目前仍处于探讨阶段。固体粉粒混合时，一般认为伴有一种或多种机制。

1.扩散混合系指混合容器内粉末的紊乱运动改变其彼此间的相对位置而发生混合现象。这是由于一些单个粉粒发生的位移，使其分离程度降低。如粒子间的粒子形状、充填状态或流动速度不同量，即可发生扩散混合。

2.对流混合系指药物在混合容器内翻转，使大量的药物从一处转移到另一处，对流混合可用叶片、桨叶、或用旋转的螺旋推进器在搅动、翻转中使大量的物料发生部位移动。对流混合的效果取决于所用混合器的种类。

3.剪切混合系指在不同组成的界面发生剪切，如剪切力平等于其界面时，可使不相似层进一步稀释而降低其分离的程度。在方向上与这些层垂直的界面上发生的剪切也是有效的，因为它同样起到降低程度的作用。剪切混合是依靠物料内部的滑移面进行的。由于粒子群内的速度分布不均匀，产生了一些滑动平面。根据粉粒的流动特性，这些滑动平面可以单独出现或者以引起层流的方式出现。在平面间受外来切变应力的作用，使粒子间发相互滑动和撞击产生混合作用。

（二）混合均匀程度的指标混合均匀程度的指标常用混合度来表示。以前判断物料是否混合的均匀常有被混合物料中其中之一（比例最小的一种物料）加入适量的颜料着色，经混合当达到色泽一致后即可认为物料整个被混合均匀。这是一种经验的方法。而混合度则是从方差、均方差或混合系数来说明物料混合均匀的程度。

1.方差或均方差数种固体粒子经混合后的状态，是一种随机排列。对间歇操作的混合机，一般采用的方法是从混合物中抽取若干试样进行检测，分析其中一个组分在各试样中所占的浓度（重量百分率或数量百分率），由此计算出该组分在这些试样中浓度的方差。σ2或均方差σ，如下式：

（1-1）

（1-2）

式中：n：抽样次数

：某一组分在第n次抽样中的浓度；

：某一组分的平均浓度

按式1-1或1-2，从混合设备中取样可计算混合物中某一成分的方差σ2或均方差σ，由此可知混合物的混合状态。σ2或σ值越小，说明混合越均匀（σ2值为0时，此混合物为完全混合状态）。

2.混合系数混合系数M代表混合操作的均一程度。由于从一混合物取样，只能取得有限数目的粒子，试样中的浓度有可能与实际混合物中的浓度相差较大，故利用式（1-1）计算有较大的随机误差。因此，常用混合系数M表示混合状态。在混合的间歇操作中，表示在任何时间内，混合机空间上的浓度分布。该数值在物料完全均匀混合时为1，而在完全分离状态时为0。没混合到时间t时的混合系数记为Mt。

如果以σ02代表混合前两种成分分离状态的方差，以代表完全混合时的方差，并且以下式表示：

（1-3）

（1-4）

式中，n：试样中固体粒子总数。

则混合系数(1-5)

式中，Mt：混合到时间t时的混合系数；

：混合到时间t时的方差。

由式1-5计算的混合系数能很好地代表混合均匀程度因为：

（1-6）

（1-7）

表示混合度、方差、均方差或混合时间（对间歇式混合机）可平均滞留时间（对连续混合机）的关系曲线，如图所示。混合初期（I区）以对流混合为主，中期（II区）以对流混合