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盐酸舍曲林简介及制备

摘要：盐酸舍曲林为一种常见的中枢神经用药，可选择性抑制中枢神经系统对5-羟色胺的再摄取，从而使突触间

隙中5-羟色胺浓度增高，发挥抗抑郁作用。常用于抑郁症的治疗，亦可用于治疗强迫症。本文主要介绍三种盐酸舍

曲林的合成途径，通过不同的合成原理和方法进行合成，通过对比反应进行难易，产率，效益，对环境的影响等方面

研究合成途径优劣，从而更好的探索该药物的合成进展。

盐酸舍曲林（C17H17NCl2·HCl）,化学名:(1S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸

盐;英文名:(1S,4S)-4-(3,4-dichloro-phenyl)-1,2,3,4-te-trahydo-N-methy-l1-naphtha-lenamine,是选择

性5-羟色胺再摄取抑制剂(SS-RIs),主要用于治疗抑郁症,也广泛用于治疗强迫性精神障碍。舍曲林具有长效、对肝细

胞毒性低、体内消化快、适合老年人服用等特点,所以在治疗抑郁症的SSRI类药物中最具发展前途。盐酸舍曲林的合

成工艺主要包括不对称合成法,消旋体拆分法以及Diels-Alder加成反应法。目前未见有企业大批量生产盐酸舍曲林

的报道。所以,找寻到适合工业化生产盐酸舍曲林的合成路线具有重要的应用价值。

一合成方案

1方案一改进合成法

1.1材料与仪器：1-萘酚,邻二氯苯无，水三氯化铝，扁桃酸，质量分数为20%~30%甲胺水溶液，Raney-Ni，北京特

尔科仪器厂生产的XT-5型显微熔点仪,温度计未经校正,PE公司生产的PE-1710型红外分光光度计(KBr压片),瑞典

BrukerDPX-400超导核磁共振仪,Perkin-Elmer341型旋光仪,Waters-2695高效液相色谱仪。

1.2实验方法

1.2.1合成路线:以1-萘酚与邻二氯苯为原料,经过Friede-lCrafts烷基化反应,制备重要的中间体4-(3,4-二氯苯

基)-1-萘满酮。然后通过甲胺席夫碱的Raney-Ni催化还原反应,成盐得到顺式消旋盐酸舍曲林。经D-(-)-扁桃酸拆分

后成盐得到顺-(+)-盐酸舍曲林。见图一。

1.2.2化合物3的制备:将1-萘酚(化合物2)144室温搅拌溶解于邻二氯苯(500mL)中,在0.5h内分3次加入无水三

氯化铝270g,加毕,搅拌下升温至70e。每隔0.5h薄层层析(TLC)跟踪检测1次。反应完全后,冷却至室温,反应液

倾入乙酸乙酯与水的混合液中,搅拌0.5h,静置分层后,分出有机层,干燥。回收乙酸乙酯和过量的邻二氯苯。所得产

物加入适量甲醇,活性炭脱色,滤液冷却结晶,得化合物3(226.1g)。收率78%。

1.2.3化合物4的制备:将化合物3(160g)、质量分数为20%~30%甲胺水溶液800mL和纯水800mL,迅速加入到反应

器中,搅拌升温至80e,压力约为0.3MPa,保温反应6h。冷却至室温,抽滤,滤饼用纯水洗涤,真空干燥得化合物4(169

g),收率96%。

1.2.4化合物5的制备:将化合物4(120g)溶解于甲醇1500mL中,加入Raney-Ni20g和氯苯12mL,转入高压反应釜,

在45~50e,氢气压力为50psi下,加氢还原6h,反应完全后,冷却至室温,抽滤除掉Raney-N,i滤液通入HCl气体,至

pH=2,室温搅拌2h,抽滤,真空干燥得化合物5(109g),收率81%。HPLC检测脱氯产物总含量0.1%。

1.2.5化合物1的制备:将化合物5(100g)溶解于无水乙醇1000mL中,加入KOH21g,升温至50e搅拌反应3h,冷却

至室温,过滤除掉盐,滤液加入D-(-)-扁桃酸39g,室温搅拌5h,抽滤得舍曲林的扁桃酸盐。滤饼溶于800mL乙酸乙酯,

其中加入饱和NaOH水溶液25mL,室温搅拌5h,分出有机层,用纯水洗涤至pH=7,蒸干有机层,加入正丁醇750mL,搅拌

溶解,通入HCl气体,至pH=2,冷却结晶,抽滤得到化合物1(43g)，收率达26%。

图1盐酸舍曲林的合成路线

1:顺-(+)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢