第八章 抗精神失常药物课件.ppt

第八章+抗精神失常药物抗精分药的作用机制药物母核中普遍包含类多巴胺结构与多巴胺竞争中枢多巴胺受体第八章+抗精神失常药物8.2抗抑郁药

AntidepressantDrugs抑郁症是第四大疾病，全球约有3.2亿患者，到2020年可能成为第二大疾病；自杀行为中有70%与抑郁症有关——巨大而稳定的市场抑郁症机制不明，目前理论认为中枢单胺类神经递质水平不足与抑郁症有关5-HT去甲肾上腺素抗抑郁药均试图提高中枢单胺类神经递质的水平神经递质重摄取拮抗机制单胺类神经递质代谢抑制机制第八章+抗精神失常药物抗抑郁药的分类去甲肾上腺素重摄取抑制剂5-羟色胺重摄取抑制剂单胺氧化酶抑制剂第八章+抗精神失常药物8.2.1去甲肾上腺素重摄取抑制剂

Norepinephrine-reuptakeinhibitors,NERI又称为三环类抗抑郁药（Tricyclicantidepressants,TCA）按照结构可分为二苯并氮杂卓类和二苯并庚二烯类三环类药物系由吩噻嗪母核出发，引入生物电子等排体替换得到；因其治疗指数低，引入氧氮杂卓环降低毒性，得到“新三环类抗抑郁药”，引入桥环得到“四环类抗抑郁药”第八章+抗精神失常药物去甲肾上腺素重摄取抑制剂丙米嗪ImipramineP203左一第一个三环类抗抑郁药地昔帕明desimipramineP203左二丙米嗪N去甲基代谢产物保持活性第八章+抗精神失常药物第八章抗精神失常药物第八章+抗精神失常药物绪论抗精神失常药物主要包括抗精神分裂药，抗抑郁药，抗焦虑药和抗燥狂药现代社会精神疾病发病率逐年上升药物治疗是精神疾病治疗中最有效的手段之一第八章+抗精神失常药物8.1抗精神分裂症药

AntischizophrenicDrugs精神分裂症（Schizophrenia）是一种病因未明的严重精神疾病，主要症状为幻觉、妄想和思维障碍精神分裂症患者脑内多巴胺神经系统功能亢进，治疗药物多与阻断多巴胺受体有关抗精神分裂药物分为经典的抗精分药物和非经典抗精分药物两大类第八章+抗精神失常药物8.1抗精神分裂症药按照药物结构分类吩噻嗪类硫杂蒽类丁酰苯类苯酰胺类二苯并二氮?类和苯并氮氧?类其他第八章+抗精神失常药物8.1.1吩噻嗪类

Phenothiazines吩噻嗪类药物是最早的抗精神分裂药物。1940年代在发展抗组胺药物异丙嗪的过程中发现延长侧链分子产生安定活性异丙嗪PromethazineP191左氯丙嗪ChlorpromazineP191右第八章+抗精神失常药物吩噻嗪类抗精分药乙酰丙嗪AcetylpromazineP192表二以氯丙嗪活性为1，其活性1乙酰化降低毒性三氟丙嗪TriflupromazineP192表三其活性4引入吸电子的三氟甲基提高了活性三氟甲基是常用的一元生物电子等排体，常有较好的活性第八章+抗精神失常药物吩噻嗪类抗精分药奋乃静PrephenazineP192表四活性10引入哌嗪基明显提高了活性氟奋乃静FluprephenazineP192表五活性50引入哌嗪基和三氟甲基t1/2=1天第八章+抗精神失常药物吩噻嗪类抗精分药氟奋乃静庚酸酯fluprephenazineenanthateP192表六半衰期2周癸氟奋乃静FluprephenazinedecanoateP192表七半衰期4周第八章+抗精神失常药物吩噻嗪类的构效关系吩噻嗪类结构母核可以分为三个部分其中linker部分特异性要求最高，三环区特异性其次，碱取代区域特异性要求最低碱取代Linker三环区第八章+抗精神失常药物吩噻嗪类的构效关系三环区10N取代是活性必须的此外只有2位可以有取代基，2取代可增强活性，活性与取代基拉电子性成正比2位取代含S用于止吐N和S用生物电子等排体替换得到其他药物第八章+抗精神失常药物吩噻嗪类三环区衍生药物10NN-C硫杂蒽类抗精分药（噻吨类）5SS-O;S--CH=CH-;S--CH2-CH2-抗抑郁药同时替换N，S-C，C抗焦虑药第八章+抗精神失常药物吩噻嗪类的构效关系linker区吩噻嗪母核与碱取代的N之间必须相隔3个C原子若链缩短则抗精分活性下降抗组胺活性提高linker区必须是直链结构，若引入支链，则产生抗组胺活性第八章+抗精神失常药物吩噻嗪类的构效关系碱取代部分窄的碱性取代对活性有利哌嗪环替代脂肪胺活性提高羟乙基哌嗪环上可引入脂肪酸酯，得到超长效药物第八章+抗精神失常药物吩噻嗪类的构效关系结构专属性要求：linker区最高，