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综合性的CAR-T细胞疗法开发解决方案

前言

目前全球已有8款CAR-T药物相继获批上市，其中6款获得美国FDA

批准，2款获得中国NMPA批准。CAR-T疗法在B细胞白血病或淋巴瘤

患者中的治疗效果，改变了抗癌疗法，为难治性患者提供了潜在的治

疗选择。但是，CAR-T疗法的一些瓶颈限制其广泛应用，如毒副作用

严重、抗原逃逸、治疗持续性、异质性等，特别是在实体瘤中治疗效

果有限。因此，全球的科研人员还在通过不断的研究，以使其能够得

到更广泛的应用。

1CAR-T疗法的局限性

CAR-T疗法实现持久缓解的主要有四种限制：

第一，CAR-T细胞衰竭。比如有的患者自身T细胞无法成功生产CAR-T

细胞，或者生成的CAR-T细胞扩增不充分。有些患者有限的持久性是

疾病复发的潜在因素。

第二，抗原调节。如恶性B细胞上CD19或CD22的丢失或下调，造成

抗原逃逸，对CAR-T疗法产生抗药性。

第三，CAR-T疗法毒性，主要是严重的细胞因子释放综合征（CRS）

和神经毒性。关于CRS的治疗是否干预CAR缓解的持久性影响还在研

究中。

第四，未知的疾病机制，这是正在进行的研究工作的重点，以优化

CAR-T细胞疗法的临床应用。

CAR-T治疗持久性的限制因素[1]

2CAR设计的优化

CAR主要由组成部分：抗原结合域、铰链、跨膜域和细胞内信号域。

每部分有不同的功能，组成部件的多样化组合，可以实现CAR分子的

优化设计。抗原结合域常为单链抗体（scFv)，负责识别并结合靶抗

原。铰链和跨膜域可将scFv锚定于细胞膜上。胞内信号域由共刺激

因子和CD3信号域组成。当抗原被识别和结合后，产生刺激信号传至

胞内信号域，T细胞被激活并发挥效应功能。

CAR分子结构[2]

scFv序列通常来源于鼠或人的单克隆抗体。scFv可对CAR功能产生

影响，影响CAR对靶抗原的特异性和亲和力。

铰链区提供足够的灵活性来克服空间位阻，影响抗原结合和CAR信号。

来自CD8、CD28、IgG1或IgG4的氨基酸序列已被用于CAR铰链结构

域。跨膜结构域将CAR锚定在T细胞膜上，通常来源于I型蛋白，如

CD3ζ、CD28、CD4或CD8α，影响CAR的稳定性和功能。

胞内信号结构域通常包括激活区、一个或多个共刺激域。绝大多数

CAR通过CD3ζ衍生的相关的免疫受体激活CAR-T细胞。共刺激信号

对获得更佳功能及持久性的T细胞是必要的，研究最广泛的共刺激结

构域来自CD28或4-1BB（CD137）。

有研究人员设计了一种可互换靶点的通用CAR分子：SupraCAR，由

T细胞上表达的通用受体（zipCAR）和肿瘤靶向单链抗体适配器（zipFv）

组成。zipFv的单链抗体与肿瘤抗原结合，通过亮氨酸拉链激活T细

胞上的zipCAR。具有多种特征有助于对抗复发、缓解过度激活和增

强特异性。

可互换靶点的通用CAR分子[3]

3更多解决方案

对于CAR-T治疗过程中出现的细胞因子风暴和神经毒性，主要是干预

细胞因子的分泌或控制T细胞的过度激活，如通过抗体阻断IL-1、

IL-6和GM-CSF，进而阻断过度的炎症反应。面对治疗过程中产生抗

性的问题，可以通过设计多靶向的CAR分子或增加靶抗原的表达来改

善，或是提高scFv与靶抗原的亲和力，也可能有助于CAR-T细胞识

别低密度的靶抗原。

目前CAR-T的制造多使用患者的异质性T细胞。某些特定T细胞亚群

修饰的CAR-T细胞可能会产生更好的效果。制造通用型细胞是未来发

展的方向。有一种形式是抗体带上生物素等标签，与抗原结合后标记

肿瘤细胞，然后针对这个标签开发的CAR-T细胞就会被激活，发挥

细胞杀伤功能。

CAR-T细胞研究试验围绕疗效、毒性和耐药性展开，以寻找新型靶点、

阐明信号机制为基础，结合新型技术的应用，通过CAR设计、转导方

法和最佳细胞类型的不断研究，必将提高CAR-T治疗效果，并适用于

更多类型癌症患者的治疗。

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