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Nature丨精神分裂症靶点—多巴胺D2受体结构解析

D2多巴胺受体/利培酮（Risperidone）复合体结构

日前，Nature杂志发表了来自美国北卡罗莱纳大学教堂山分校汪

胜博士领衔完成的题为“StructureoftheD2dopaminereceptor

boundtotheatypicalantipsychoticdrugrisperidone”的研究论

文，该团队通过数年的努力解析了精神分裂症的主要靶点D2多巴胺受

体与抗精神病药物利培酮（Risperidone）复合体结构，首次阐释了

抗精神病药物的副作用--extrapyramidalsymptoms--结构学基础。

这将为未来筛选更安全和更有效的抗精神病药提供结构学基础。该工

作从投稿到接收再到在线发表只用了一个半月，这充分显示了该工作

的重要性和高关注度。

多巴胺作为大脑中重要的神经递质，在神经元间传递信号是通过

其受体介导的。人类的多巴胺受体包含五个家族成员：D1，D2，D3，

D4和D5【1】。在这五个家族成员中，以D2多巴胺受体研究最为充

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分。因为它是精神分裂症的主要药物靶点，目前世面上在售的抗精神

病药物均是以D2多巴胺受体作为主要靶标。但是由于D2多巴胺受体

及其不稳定，它一直是结构生物学家的噩梦。世界上多数结构生物学

实验室的尝试均已失败告终，D2多巴胺受体已经成为GPCR结构生物

学领域的著名高峰之一。

在这项研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校著名药理学

实验室BryanL.Roth团队的汪胜博士利用脂立方(Lipidiccubic

phase,LCP)技术解析出D2多巴胺受体与著名的抗精神病药物利培酮

复合体的高分辨率晶体结构（2.9Angstrom）。通过结构学分析，汪

胜博士鉴定出了D2多巴胺受体的药物结合位口袋。D2多巴胺受体的

药物结合口袋与之前发现的D3和D4的有显著的不同。1.D2多巴胺

受体药物结合口袋更加深入GPCR七次跨膜核心区域（图1）；2.D2

多巴胺受体的药物结合口袋的关键位点的氨基酸位置的独特性（图2），

导致了其口袋的开口区域的独特性（图1）。

图1：D2，D3，D4多巴胺受体药物结合口袋比较

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图2：D2，D3，D4多巴胺受体药物结合口袋关键位点的位置对

比

进一步通过分析抗精神病药物利培酮与D2多巴胺受体的结合的结

构信息，汪胜博士鉴定出了D2受体的独特疏水“眼罩”（patch）结

构（图3），并且该“眼罩”对于抗精神病药物的结合时间起到至关重

要的作用。例如：当把该“眼罩”摘去后，利培酮在D2多巴胺受体的

结合时间由之前233min变为6-59min（根据眼罩的摘去程度，时间

呈现差异）。同样这种时间上的变化也适用于其它抗精神病药物，例

如：阿立哌唑（aripiprazole），齐拉西片（nemonapride）等等。

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