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结核病缩短疗程的研究回顾与展望

【摘要】结核病是严重危害人类健康的主要传染性疾病之一，耐多药结核病成为

全球公共卫生的主要威胁之一。虽然长程治疗在提高治愈率和降低病死率方面发

挥了显著的作用，但也存在较多弊端，缩短疗程成为符合最佳成本效益应用研

究的大趋势。随着新策略的推陈出新、新药的开发、新方案随机对照试验的临床

验证，药物敏感结核病、耐多药／利福平耐药结核病及高度耐药结核病患者的疗

程得到较大缩短，疗效明显提高，耐受性较好。现对结核病缩短疗程研究进行回

顾，并对未来研究进行展望。

【关键词】结核病；缩短疗程；回顾；展望

结核病是严重危害人类健康的主要传染病之一，纵观近现代人类与结核病近

１８０年的抗争史，可粗略分为肺结核现代化学治疗前的探索时代（１８４６年

至１９４６年）、药物敏感结核病（ｄｒｕｇ-ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅｔｕｂ

ｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＤＳ-ＴＢ）现代化学治疗研究（１９４６年至１９８６

年）、ＤＳ-ＴＢ及耐多药／利福平耐药结核病（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ-ｒｅｓｉ

ｓｔａｎｔ／ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｕｂｅｒｃｕ

ｌｏｓｉｓ，ＭＤＲ／ＲＲ-ＴＢ）缩短疗程研究等４个阶段［１-４］。１９

９３年耐多药结核病（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｕｂｅｒｃ

ｕｌｏｓｉｓ，ＭＤＲ-ＴＢ）和２００６年广泛耐药结核病（ｅｘｔｅｎｓｉ

ｖｅｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＸＤＲＴＢ）

被发现，目前已成为全球公共卫生的主要威胁［５］。长程化学治疗对ＤＳＴ

Ｂ和耐药结核病（ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，

ＤＲ-ＴＢ）的临床及公共卫生均发挥了积极作用，但诸多弊端逐渐凸显，缩短

疗程已成为符合最佳成本效益应用研究的大趋势，目前取得了显著的进展［６］。

现就ＤＳ-ＴＢ、ＭＤＲ／ＲＲ-ＴＢ及高度耐药结核病（ｈｉｇｈｌｙｄｒｕ

ｇｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＨＤＲ-ＴＢ）的缩短疗

程研究进行回顾与展望。

一、ＤＳ-ＴＢ的治疗

（一）长程治疗（１８～２４个月）

结核病化学治疗前的百年经历了“金治疗、鱼肝油、钙制剂、合成磺胺、砜

化合物、青霉素、链霉素（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ，Ｓ）”等阶段。链霉素

的发现开始了第１项结核病化学治疗的随机对照试验（ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ

ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｓ，ＲＣＴ）研究［７］，并开创了结核病

化学治疗的新纪元［１］。我国于１９５３年使用链霉素治疗肺结核［８］。由

于孤药应用后迅速出现基因突变导致低或高水平耐药结核分枝杆菌（Ｍｙｃｏｂ

ａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＭＴＢ）株对链霉素治疗无反

应的耐药［２］，以及对氨基水杨酸（ｐａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃａｃ

ｉｄ，Ｐ）、异烟肼（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ，Ｈ）和利福平（ｒｉｆａｍｐｉ

ｎｃｉｎ，Ｒ）等新药相继问世，促成了两药、多药联用的长程化学治疗研究时

期。１９４８年３ＳＰ治疗肺结核的研究阐明链霉素和对氨基水杨酸可预防获得

性耐药［３］，１９５６年开始了１２ＰＨ研究［９］。２０世纪５０年代“爱

丁堡ＰＨＳ三联疗法”提出大幅度延长疗程以预防耐药和复发的必要性［４］。

１９５５年至１９５６年阐明６ＰＨＳ／６ＰＨ方案预防耐药优于任何两药方

案，１９６２年该方案在全球推广［１０］。后来在肯尼亚进行的研究结果差异

较大，该方案不建议在资源有限的国家应用［１１］。１９７３年英国医学研究

委员会发现采用含乙胺丁醇（ｅｔｈａｍｂｕｔｏｌ，Ｅ）或利福平的１２个月

三药方案的患者不良结局较少［１２］，后来２４个月ＰＨＳ方案即“老三化”

诞生［１３］。２０世纪６０年代初将乙胺丁醇代替对氨基水杨酸后的疗程缩短

至１８个月，２０世纪５０至６０年代基本为长程化学治疗时代。

（二）短程治疗（６～９个月）

１９６５年利福平的问世促使了现代短程（或标准）化学治疗方案“２ＲＨ

ＺＥ／４ＲＨ”的成功应用［２］，２０世纪７０年代初全球进入短程化学治疗

时代［１４］。２０世纪７０年代中后期吡嗪酰胺（ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ，

Ｚ）引入，以ＲＨＺ为主的６个月方案加速了痰菌阴转，治愈率提高至９５％以

上［１４］。６～９个月方案成为全球近５０年来的主要方案。１９７８年我国

开始进行结核病短程化学治疗研究，１９８２年全国肺结核短化协作组首次报告

６～９个月ＨＲＥ方案获得＞９０％痰菌阴转率