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IL-6相关信号通路在支气管肺发育不良机制中的研究进展

【摘要】支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia，BPD)是由多种原因

引起的一种常见慢性呼吸系统疾病，可严重影响早产儿的生活质量及预后。感染、

氧化应激等多种因素均可导致早产儿BPD的发生发展。IL-6作为重要的细胞因

子，可激活各种信号传导级联反应，参与人体许多生理过程，目前认为是导致早

产儿发生BPD的独立危险因素之一。以JAK/STAT为代表的IL-6相关信号通路可

通过肺损伤、肺血管形成、上皮细胞的增殖及凋亡、铁死亡等多种途径在BPD

的发生发展中发挥重要作用。该文主要综述IL-6相关信号通路在BPD中的相关

机制的研究进展，为今后BPD治疗提供可能的新靶点。

【关键词】支气管肺发育不良；IL-6；新生儿；发病机制

1967年WilliamNorthway等首次对支气管肺发育不良（bronchopulmonary

dysplasia，BPD）进行描述，其报道的BPD又称为“经典”或“旧BPD”［1］。

近年来，随着产前糖皮质激素的预防性使用和出生后外源性表面活性物质的应用

等，BPD的病理特征和临床表现已经发生了显著改变，现在更为常见的是“新型

BPD”［2］。目前临床普遍达成的共识是BPD是由早产儿肺发育不成熟和产前、

产后危险因素共同作用，以肺组织发育不全为病理基础，以多种炎症因子导致肺

部炎症、微血管发育障碍或停滞、囊泡不能完成肺泡化及肺纤维化为病理特征的

慢性肺疾病［3］。

各种病因（如宫内感染、氧化应激）诱导的肺炎症反应表现为促炎细胞因子

（如IL-1β、IL-8、IL-6和TNF-α等）与抗炎细胞因子的失衡。动物实验及临

床研究都支持炎症反应在BPD中起重要作用。肺部炎症是BPD的病理机制之一，

因此，参与炎症反应的各种细胞因子与BPD的发生发展也密切相关。抗炎细胞因

子和生长因子（如血小板源性生长因子A）在BPD患儿体内表达降低，所导致的

血管生成和肺泡发育阻滞在BPD发病过程中起重要作用［4］。

1IL-6相关信号通路

1986年，ToshioHirano等克隆了一种编码B细胞刺激因子2的cDNA，即

白细胞介素6（interleukin6，IL-6）。研究表明，IL-6作为人体细胞因子网

络中的重要成员，在炎症、免疫、肿瘤、造血等多方面均发挥重要作用。IL-6

在健康人血液中的浓度非常低，但在炎症状态下IL-6浓度可高度上调［5］。目

前普遍认为，IL-6的双重作用与不同信号通路的激活有关。IL-6的促炎活性主

要通过可溶性IL-6受体（sIL-6R）的反式信号传导通路传导，而其抗炎活性是

通过经典信号传导通路介导的。研究表明，IL-6信号传导主要有3种通路，分

别为经典信号传导通路、反式信号传导通路和反式呈递通路。在经典信号传导通

路中，IL-6与其膜结合受体结合，形成复合物后，再与膜蛋白gp130结合，从

而启动细胞内的信号传导［5］。在反式信号传导通路中，IL-6R主要通过去整

合素和金属蛋白酶在细胞膜上裂解成sIL-6R，其可以结合IL-6并激活gp130作

为预结合复合物。任何细胞都可以通过sIL-6R直接与gp130分子结合成为IL-6

信号传导的靶标，进而启动细胞内的信号传导［6］。IL-6反式信号传导通路的

发现对理解疾病发病机制具有重要意义，且提供了特定的治疗靶点［7］。反式

呈递通路主要发生在提供IL-6信号的树突细胞和接受IL-6信号的T细胞之间抗

原特异性相互作用。以上三种通路均可使JAK募集，进一步引发下游信号级联反

应，如激活JAK2/STAT3、PI3K-AKT等多条信号通路［8］。

据报道，JAK2/STAT信号通路参与了人体多种病理过程，且与呼吸系统疾病

密切相关［9］。IL-6、JAK2/STAT3信号通路是参与调节炎症反应的主要信号通

路。关于肺损伤的相关研究表明IL-6与肺损伤密切相关，其可能通过激活JAK2

/STAT3信号通路，从而起到抑制增殖、促进凋亡、促进肺损伤的作用［9］。另

有研究表明，高氧通过触发未成熟肺中的IL-6信号通路，破坏巨噬细胞与肺泡

Ⅱ型上皮细胞（ATⅡ）的相互作用，破坏弹力纤维形成，从而抑制新生肺生长［1

0］。可见，IL-6信号通路在肺部炎症反应中起重要作用，作为参与炎症反应的

重要细胞因子通路，在BPD的发生发展中起到的作用也不容忽视。

在获得性免疫反应中，IL-6可调节初始CD4+T细胞的特异性分化方向。IL-