FGFR抑制剂-佩米替尼.pptx

医学事务部 2023-03;1;FGFR信号通路参与生理代谢;MasaruKatoh,etal.NatRevClinOncol.?2019Feb;16(2):105-122.;GaiaCristinaGhedini,etal.ExpertRevAnticancerTher.?2018Sep;18(9):861-872.;1;美国流调：4853例肿瘤患者中，FGFR基因变异最常见于尿路上皮癌（32%），其次乳腺癌（18%）、子宫内膜癌（13%）、肺鳞癌（13%）、卵巢癌（9%）;YiSun,etal.AnnTranslMed.?2020Oct;8(20):1290.;1;IC50：抑制50%激酶活性所需要的药物浓度，数值越低表示药物的抑制作用越强;在体外，佩米替尼抑制FGFR1-3磷酸化;LiuPCC,etal.PLoSOne.2020;15:e0231877.

LiuPCC,etal.AACR2017,Poster#531.;1;佩米替尼——首个上市的胆管癌靶向药，中国首个上市的FGFR抑制剂;主要终点：安全性、耐受性、PK;单药治疗（1-20mgQD）期间，未观察到DLT，未达到MTD

最常见的AE：高磷血症（80/116,69%）、疲劳（47/116,40.5%）、口干（45/116,38.8%）和口腔炎（37/116,31.8%）

最常见的≥3级AE：低钠血症、肺炎（各7%,间歇给药）和疲劳（13%,连续给药）;联合治疗（9/13.5mgQD）期间最常见的AE：高磷血症（32/44,72.7%）、贫血（24/44,54.5%）、腹泻（23/44,52.3%）和疲劳（19/44,43.2%）

最常见的≥3级AE：+吉西他滨+顺铂：中性粒细胞、白细胞计数减少（各3例,38%）

+曲妥珠单抗：舒张期高血压、低磷血症、淋细胞减少、门静脉血栓（各1例,17%）

+多烯紫杉醇：中性粒细胞减少（3例,43%）

+帕博利珠单抗：贫血、腹泻（各3例,13%）;给予13.5mg佩米替尼，禁食状态下的中位达峰时间（Tmax）为1-2h，高脂肪高热量饮食下的中位Tmax为4h

但高脂肪高热量饮食对佩米替尼的稳态血浆浓度影响很小，没有临床意义;SubbiahV,etal.AnnOncology.2022;33:522-33.;接受佩米替尼单药治疗的128例患者中，12例达到PR：其中胆管癌5例，头颈癌、胰腺癌、胆囊癌、宫颈癌、尿路上皮癌、复发性毛细胞星形细胞瘤、非小细胞肺癌各1例

FGFR重排的ORR最高25%，其次是FGFR突变23.1%;12例PR患者中，10例伴FGF/FGFR变异：其中胆管癌5例（FGFR2内含子17重排、FGFR2-CLIP1融合、FGFR2-CCDC6融合、FGFR2p.C382R突变、FGF3,4,19扩增），胆囊癌1例（FGFR2-BICC1融合），胰腺癌1例（FGFR2-USP33融合），尿路上皮癌1例（FGFR3p.S249C突变），复发性毛细胞星形细胞瘤1例（FGFR1p.N546K突变），宫颈癌1例（FGFR1扩增）;数据截止至2019年8月，共23例患者入组佩米替尼联合帕博利珠单抗治疗组;20例疗效可评估患者中，5例PR，其中3例伴FGFR突变/重排，2例膀胱癌和1例非小细胞肺癌，1例膀胱癌患者在数据截止时持续应答，DoR≥22个月;入组12例经治的伴FGF/FGFR1-3变异的晚期实体瘤患者

≥3级TRAE发生率为16.7%（2/12例），1例低钠血症，1例蛋白尿；无TRAE导致的停药或死亡

ORR为16.7%（2/11例），1例伴FGFR2p.F276C突变肝外胆管癌患者，1例伴FGFR1p.A354V突变食管癌患者；DCR为41.7%（5/11例）;1;IanMSilverman,etal.CancerDiscov.?2021Feb;11(2):326-339.

GuomingShi,etal.ESMO2021,Abstract2064.;Abou-AlfaGK,etal.TheLancetOncology,2020May;21(5):671-684.;Abou-AlfaGK,etal.TheLancetOncology,2020May;21(5):671-684.;佩米替尼在伴FGFR2融合