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外源化學物致癌作用

chemicalcarcinogenesis1775年——英國Pott陰囊癌1895年——德國Rehn職業性膀胱癌1915年——日本山極和市川試驗性皮膚癌1922年——英國Kennway動物皮膚癌1945年——英國Case職業性膀胱癌腫瘤指有分裂潛能的細胞受致癌因素的作用後發生惡性轉化和克隆性增生所形成的新生物，在人體任何部位、任何組織都可以發生腫瘤。化學致癌作用(chemicalcarcinogenesis)是指化學物質引起正常細胞發生惡性轉化併發展成腫瘤的過程。化學致癌物(chemicalcarcinogen)是指具有化學致癌作用的化學物質。第一節化學致癌機制第二節化學致癌物的分類第三節觀察化學毒物致癌作用的基本方法第一節化學致癌機制一、化學致癌作用——多因素、多基因參與的多階段過程致癌過程有多個與癌腫有關的基因參與不同器官來源、不同組織類型、臨床階段以至同一種腫瘤在不同地區所見的遺傳變化是不同的多種環境致癌物、致癌因數或條件可協同作用個體的不同遺傳背景對腫瘤的發生發展有重要影響二、與致癌作用有關的代謝活化與滅活：前致癌物近致癌物終致癌物Precarcinogensproximatecarcinogensultimatecarcinogens第一節化學致癌機制三、化學致癌作用的分子機制：（一）DNA加合物：（二）DNA修復與致癌過程：（三）癌基因、原癌基因和抑癌基因：1、癌基因（oncogene）和原癌基因（proto-oncogene）：2、抑癌基因（anti-oncogene）（四）基因表達調控異常與腫瘤的發生：第一節化學致癌機制四、化學致癌過程：引發階段促長階段進展階段（initiation）（promotion）（progression）第一節化學致癌機制第一節化學致癌機制前致癌物終致癌物細胞含錯配堿基細胞死亡不分化的癌分化的腫瘤致癌物-DNA加合物引發的細胞正常細胞活化轉移DNA結合修復DNA複製錯配修復失敗DNA修復促長進展第二節化學致癌物的分類IARC將化學物對人類致癌性資料(流行病學調查和病例報告)和對實驗動物致癌性資料分為四級（2002，878）：組1，對人類是致癌物。對人類致癌性證據充分者屬於本組。87組2，對人類是很可能或可能致癌物。又分為兩組，即組2A和組2B。組2A，對人類很可能(probably)是致癌物，指對人類致癌性證據有限，對實驗動物致癌性證據充分。63組2B，對人類是可能(possible)致癌物，指對人類致癌性證據有限，對實驗動物致癌性證據並不充分；或指對人類致癌性證據不足，對實驗動物致癌性證據充分。234組3，現有的證據不能對人類致癌性進行分類。493組4，對人類可能是非致癌物。1根據致癌機制分類1.genotoxiccarcinogens直接致癌物間接致癌物無機致癌物2.non-genotoxiccarcinogens促長劑●激素調控劑細胞毒劑●過氧化物酶體增殖劑免疫抑制劑●固態物質3.未分類：美舍吡倫第二節化學致癌物的分類一、用於致癌物篩選的短期試驗（一）致突變試驗：①基因突變試驗：鼠傷寒沙門氏菌回復突變試驗(Ames試驗);②染色體畸變試驗：體外細胞系細胞遺傳學分析，小鼠骨髓微核子試驗，大鼠骨髓染色體畸變試驗;③原發性DNA損傷：DNA加合物，鏈斷裂，DNA修復誘導(細菌SOS反應，大鼠肝UDS誘導)，SCE試驗；④體外細胞轉化：敘利亞地鼠胚胎細胞，Balb/c3T3細胞。第三節觀察化學毒物致癌作用的基本方法一、用於致癌物篩選的短期試驗：（二）哺乳動物短期致癌試驗：哺乳動物短期致癌試驗又稱為有限體內試驗，指時間有限(數月)，靶器官有限。較受重視的短期致癌試驗有下列四種：1．小鼠皮膚腫瘤誘發試驗：於小鼠皮膚局部連續塗抹受試物，以觀察皮膚乳頭瘤和癌的發生，一般20周可結束實驗，較敏感的小鼠為SENCAR小鼠。此試驗也可設計為檢測受試物的引發活性或促長活性。典型的引發劑為致癌性多環芳烴，促長劑為佛波醇酯(TPA)。2．小鼠肺瘤誘發試驗：染毒途徑常用腹腔注射，也可灌胃或吸入，一般30周可結束實驗，觀察肺腫瘤的發生。較敏感的小鼠為A系小鼠。此試驗也可設計)b檢測受試物