年度产12吨瑞巴林原料普药.pptVIP

三.普瑞巴林的药理作用PGB治疗外周神经痛及抗癫痫的作用。研究发现,PGB能减少大鼠夹趾尖刺激的感觉和运动脊髓反射,减少糖尿病、外围神经损伤或化学治疗神经性动物疼痛模型的相关行为,抑制或减少脊椎给予刺激物引起的疼痛相关的行为。它对动物惊厥发作模型也有治疗效果。虽然PGB的结构与GABA相似,但它并不直接通过GABA机制发挥作用,它既不能代谢转化为GABA或GABA激动药,也不能抑制GABA的摄取与降解。PGB不影响钠离子及钙离子通道,不影响谷氨酸的释放和再摄取,与谷氨酸GABA、腺嘌呤核苷、乙酰胆碱和阿片受体均无亲和力。研究人员推测,PGB可能通过抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的一种亚基蛋白,减少钙离子内流,从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素和P物质等兴奋性神经递质的释放,增加神经性GABA的含量控制神经性疼痛,并有效治疗神经损伤后的自发性疼痛。但PGB与传统镇痛药(如非甾体抗炎药和麻醉药)不同,PGB并无抗炎作用,且对生理学疼痛也无作用。PGB为外消旋化合物,具有良好的脂溶性,能通过血脑屏障。在与作用位点结合方面,其R-异构体的活性只有S-异构体的十分之一。PGB还通过介导中枢神经系统的调节用于由吲哚美辛引起的胃部损伤的保护Edityourcompanyslogan三.药效治疗疼痛能够缓解疱疹后疼药效作为部分性癫痫发作的辅助治疗用于广泛性焦虑障碍症的治疗四.药代动力学口服PGB后,吸收充分且快速,1h后达最大峰浓度,重复给药后24~48h达稳态。其口服后的生物活性利用度为90%,且与剂量无关。平均半衰期为6.3h,亦与给药量及其次数无关。而最大血药浓度和血浆浓度时间与剂量呈正比。食物对PGB的吸收没有影响,因此可以在进餐时服药。在动物模型上已经证实血液中的PGB能够快速通过血脑屏障,因此能够影响CNS的兴奋性。PGB在体内的代谢率非常低(2%),几乎只采取原形方式经过肾脏排泄。因此,当肌酐清除率60ml/min时应该调整剂量。PGB不与血浆蛋白结合,不经肝脏代谢,不会诱导或者抑制肝药酶的代谢(如细胞色素P450系统)。这一特点还决定了它与其它药物之间无相互作用,但还有望在临床上得到充分证实。

四.普瑞巴林的生化机制GB是神经递质GABA的一种类似物,但对GABA受体无药理活性,具有脂溶性,能透过血脑屏障。在神经递质传递过程中,随Ca2+突触前释放增加,神经递质释放增加。其作用机制是通过抑制CNS电压依赖性钙通道的一种ɑ2-σ亚基蛋白,减少神经末梢的去极化,减少Ca2+内流,从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质和降钙素基因相关肽(calcitoningene?retatedpeptide,CGRP)等兴奋性神经递质的释放。这很可能就是PGB能够抗惊厥、镇痛、抗焦虑的作用机理,但还有待于进一步的证实。即使超大量地服用PGB也不会危及患者的生命安全,因为该药不会完全阻滞Ca2+通道,导致谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质和CGRP等兴奋性神经递质的释放停止。ɑ2-σ亚基蛋白在PGB的药理作用中十分重要。如果给ɑ2-σ1型蛋白变异的癫大鼠服用PGB,其疗效明显降低。本品虽与加巴喷丁类似,都是GABA的3位烷基取代物,但不论在动物模型或者临床试验中都较后者疗效高,其原因很可能就是PGB与ɑ2-σ蛋白结合率较后者高。

部分GMP要求GMP要求洁净度要求设备非洁净室人员数量和质量应控制洁净室与非洁净室间应设有缓冲设施洁净室不得设置地漏传输设备不得穿越低洁净区设备表明平整光滑厂房要求使用已灭菌卫生工具设置空气循环系统设备需定期维修和保养设计要求合成途径原辅料中间体三废反应条件4.反应条件易控制，设备要求不苛刻5.“三废”少且易处理1.化学合成途径简易2.需要的原辅材料少而易得3.中间体易纯化，质量可控总体效果：收率最佳，成本最低，经济效益最好。设计过程1.选合成路线制备方法物料衡算能量衡算合成路线的选择合成路线t路线1:降麻黄碱法路线5：异戊醛与丙二酸合成法路线7:组员合力编写的路线2：亮氨酸法路线3：异戊醛和氰基乙酸乙酯合成法路线4：丙二酸二乙酯和异戊醛合成法路线6:以亚磷酸三乙酯和氯乙酸乙酯为原料,经Arbuzov，Wittig-Horner，Michael等反应合成路线8:组员合力编写的Edityourcompanyslogan路线的确定