上皮周微环境改变在口腔潜在恶性疾患恶变中的作用2025.docx

上皮周微环境改变在口腔潜在恶性疾患恶变中的作用2025

口腔上皮周微环境是指口腔黏膜上皮细胞及其周围成分所构成的复杂环

境，除上皮细胞外，其中还包含免疫细胞、基质细胞、基质、信号分子以及微生物等，这些成分相互作用，形成复杂的功能网络，对上皮细胞的生长产生重要影响。口腔潜在恶性疾患(oralpotentialmalignant

disorders,OPMDs)是指口腔黏膜发生的一类病变，其尚未发展为口腔鳞状细胞癌(oralsquamouscellcarcinoma,OSCC),但存在恶变风险，主要包括口腔白斑、红斑、扁平苔藓、口腔黏膜下纤维化(oral

submucousfibrosis,OSF)和光化性角化病等病变[1]。在口腔黏膜从健康上皮发展成OPMDs继而恶变为OSCC的过程中，上皮周微环境的改变起了重要作用，例如局部形成的慢性炎症、免疫抑制微环境、基质细胞的改变、血管的形成、上皮细胞的代谢重编程、低氧以及微生物的作用等。目前针对OSCC的肿瘤微环境有较多研究，然而在OPMDs恶性转化的过程中，对于上皮周微环境中的各成分改变发挥的具体作用，国内尚缺乏系统的归纳和总结。本文总结了上皮周微环境各主要组成部分的变化在OPMDs恶性转化过程中的作用，为进一步研究如何预防OPMDs恶变以及寻找新的治疗靶点提供思路。

一、免疫微环境

上皮周免疫微环境是指口腔黏膜上皮周细胞周围各种免疫细胞、细胞因子等组成的微环境[2],免疫微环境主要发挥免疫监视(杀伤)及免疫调控 (抑制)作用，及时清除异常细胞和抑制过度免疫反应；然而，在OPMDs

进展过程中，免疫微环境逐渐向抑制性的方向发展，免疫细胞出现耗竭，有利于肿瘤细胞免疫逃逸[3]。1.免疫细胞：在OPMDs恶变过程中，免疫细胞变化最显著;上皮周免疫微环境中免疫细胞的免疫监视能力减弱，这些承担抗肿瘤免疫的细胞主要包括效应T细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞和树突状细胞(dendriticcell,

DC),随着它们的耗竭，OPMDs的恶变愈加不可遏制。(1)效应T细胞：CD8+细胞毒性T细胞(CD8+cytotoxicTlymphocyte,CTL)是执行特异性免疫的主要细胞，也是杀伤肿瘤细胞的主要淋巴细胞亚群。随着OPMDs的发展，CTL在上皮周微环境中的浸润数量逐渐增加[4-5],其主要通过基底膜破损区域迁移到上皮周微环境中[6];而CTL的功能逐渐受到抑制，程序性死亡蛋白1(programmedcelldeathprotein-1,PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic

T-lymphocyte-associatedprotein-4,CTLA-4)、淋巴细胞活化基因-3 (lymphocyteactivationgene-3,LAG-3)等抑制性免疫检查点的表达上调[7]。另有研究报道，PD-1在正常口腔上皮、轻度、重度不典型增生的上皮周微环境中表达量依次升高[4]。(2)巨噬细胞：巨噬细胞在抗肿瘤发生发展中起重要作用，主要通过吞噬、抗原提呈和细胞因子分泌实现，根据功能巨噬细胞可分为M1和M2极化型，前者可称为“杀伤型”,后者则为“修复型”,M1和M2型细胞反应处于动态平衡[8]。目前认为M1型巨噬细胞与OPMDs的关系最密切，在OPMDs中M1型巨噬细胞的浸润数量增加，且与辅助性T细胞1(helperTcell1,Th1)细胞呈正相关[9];此外，OPMDs中的巨噬细胞同时表达CD163和信号传导及

转录激活蛋白1,表明参与口腔癌前病变的巨噬细胞在Th1主导的上皮周微环境中表现为M1型[9]。然而，近期也有研究表明，在口腔内皮发育不良的过程中，M2型巨噬细胞的浸润逐步增加，其浸润可能与OPMDs的恶性转化以及局部血管生成密切相关[10-12]。此外，巨噬细胞在CCL2、

CCL3、CCL4、白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-1β等因子以及

OPMDs局部微环境中乳酸的作用下，可被诱导为肿瘤相关巨噬细胞

(tumor-associated