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皮肤鳞状细胞癌生物治疗进展

【摘要】自2018年cemiplimab经美国食品药品管理局批准上市以来，抗程序性

细胞死亡受体1抗体逐渐成为晚期皮肤鳞状细胞癌患者系统用药的一线选择。本

文综述了目前皮肤鳞状细胞癌靶向治疗、免疫治疗、靶向/免疫联合治疗和基因

治疗相关药物的临床应用。

【关键词】癌，鳞状细胞；皮肤；分子靶向治疗；免疫疗法；生物治疗

皮肤鳞状细胞癌（cutaneoussquamouscellcarcinoma，cSCC）90%能通

过手术成功治疗［1］，但仍有5%进展为晚期，包括局部晚期cSCC和转移性cS

CC［2］。局部晚期cSCC因多次复发、病变范围广、骨侵蚀、肿瘤浸润较深等不

适合接受根治性手术或放疗，转移性cSCC包括区域及远处淋巴结或脏器转移［3］。

近年来，cSCC的靶向治疗和免疫治疗均取得显著进步，为临床解决上述难题提

供了新思路。本文综述cSCC生物治疗进展。

一、靶向治疗

目前尚无批准用于晚期cSCC的靶向治疗药物，临床中使用最多的是表皮生

长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）抑制剂，包括单克隆

抗体和酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors，TKI），分别针对EG

FR胞外结构域和胞内酪氨酸激酶结构域，两者均对cSCC有一定疗效。

1.单克隆抗体：西妥昔单抗（cetuximab）是目前治疗cSCC最有效的EGFR

抑制剂，当与其他方案联合使用时显示出更好的疗效，因此欧洲指南推荐西妥昔

单抗联合化疗或放疗作为晚期cSCC的二线系统治疗［1］。西妥昔单抗是一种高

亲和力的人-鼠嵌合IgG1单克隆抗体，可竞争性阻断EGFR与其他配体结合，从

而抑制肿瘤细胞增殖，诱导其凋亡，减少靶组织中血管生成［4］。一项Ⅱ期临

床试验中，西妥昔单抗单药治疗不可切除的cSCC客观缓解率（objectiveresp

onserate）为28%，疾病控制率为69%，不良反应包括痤疮样皮疹、感染、瘙痒、

恶心呕吐等［5］，表明西妥昔单抗具有良好的抗肿瘤活性和耐受性。最近一项

回顾性研究显示，西妥昔单抗单药治疗晚期cSCC具有更高的客观缓解率和疾病

控制率（分别为52.7%和87%），中位无进展生存期（progressivefreesurvi

val）为9.7个月，中位总生存期（overallsurvival）为17.5个月，53%的患

者出现毛囊炎样皮肤不良反应［6］，进一步证实西妥昔单抗治疗晚期cSCC有较

好的疗效和安全性。

panitumumab是一种完全人源化的IgG2单克隆抗体，可与肿瘤细胞表面EG

FR结合，阻止配体诱导的受体自体磷酸化和受体相关激酶活化，从而抑制肿瘤

细胞生长并促进凋亡，减少促炎细胞因子和血管生长因子生成。一项Ⅱ期临床试

验显示，panitumumab单药治疗16例晚期cSCC患者，5例客观缓解，其中2例

完全缓解、3例部分缓解，11例达疾病控制，不良反应表现为疲劳、皮疹、恶心

和黏膜炎［7］。一项回顾性研究中，25例晚期cSCC患者接受panitumumab单

药或联合放疗治疗后客观缓解率较高（52%）［8］。同时，相较于西妥昔单抗首

剂注射时有发生过敏性休克的风险，panitumumab的耐受性更佳，可作为过敏反

应发生时的替代选择［9］。

2.TKI：通过抑制EGFR酪氨酸激酶磷酸化来阻断下游信号通路，抑制肿瘤生

长，目前有多种药物在研究中。Ⅱ期临床试验表明，吉非替尼（gefitinib）单

药治疗晚期cSCC客观缓解率为11%~16%，疾病控制率为38%~51%，不良反应包括

疲劳、痤疮样皮疹、腹泻、恶心等［10‐11］。厄洛替尼（erlotinib）的疗效

与吉非替尼相似，客观缓解率为10%（3/29），且均为部分缓解，不良反应主要

为痤疮样皮疹（64%）和疲劳（46%）［12］。Read等［13］报道了5例晚期cS

CC患者接受厄洛替尼治疗后获得数月缓解，表明厄洛替尼具有姑息性治疗效果。

因此，吉非替尼与厄洛替尼治疗晚期cSCC的效果均不甚理想，是否对其进行深

入研究以及如何将其更好地应用于现有治疗方案中还有待商榷。

达可替尼（dacomitinib）是一种EGFR、人类表皮生长因子受体2（human

epidermalgrowthfactorreceptor‐2，HER2）和HER4的小分子抑制剂。一项

Ⅱ期临