新药研究与开发技术 课件 第4--7章 新药的药理毒理研究---新药选题与信息利用 .pptx

4.1概述

4.2临床前药效学评价

4.3临床前安全性评价

4.4临床前药代学评价

4.5新药临床申请;⑴药物效应动力学（pharmacodynamics，PD）

——有效性评价，如构-效关系、量-效关系、时-效关系

等。临床前药效学不仅包括主要药效学和次要药效学研究，还包括一般药理学（安全药理学）研究。

;⑶药物毒理学（drugtoxicology）

——安全性评价，运用毒理学的原理和方法，研究药物

在一定条件下，对靶器官或机体可能造成的毒性作用及其机

理、程度、可逆性等，为定性、定量进行药物安全性评价及

安全用药提供科学依据。

包括一般毒性和特殊毒性，以及依赖性、刺激性、过敏

性和溶血性试验研究等。;4.1.2非临床研究质量管理规范;4.1.2非临床研究质量管理规范;基础药效学采取人体外或动物试验(animaltrial)方法，研究候选药物的主要药效学和一般药理学，为后期的临床试验提供可靠依据；;4.2.1主要药效学研究;观察生理机能的改变：如新药对中枢神经系统的兴奋或抑制，对心肌收缩力或胃肠道运动的加强或减弱，对血管或支气管的扩张或收缩等；

检测生化指标的改变：如血糖、电解质、生理活性物质（如血管紧张素、前列腺素、环磷苷浓度）改变等；

观测组织形态学变化：如血细胞大小、甲状腺大小、肾上腺皮质萎缩等。;常见离体器官种类、特点及适合观察指标;研究步骤;⑴整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）

——根据不同情况选用正常动物、麻醉动物、病理模型

动物。;⑵不同的动物离体器官：用于测定不同类型的药物作

用，如离体蛙心和兔心是观测药物对心率、输出量、收

缩力等心脏活动影响的最常用的标本。;⑴选择动物模型：根据药物作用的特点、技术指

导原则和实践经验，选择与人同源性强、某一功

能高度发达或敏感性较高的动物及其模型；注意

动物的等级、年龄、性别和健康情况。;;⑵建立观测指标：根据具体情况，在技术指导原则基

础上增加必要指标的综合评价。;4.2.2一般药理学研究;4.2.2一般药理学研究;4.3.1一般毒性试验

4.3.2特殊毒性试验

3.3.3药物依赖性试验

3.3.4刺激性、过敏性和溶血性试验;安全性评价（safetyevaluation）

——系通过体外或动物试验，以及对人群的观察，阐明新药的毒性及潜在的危害，决定其能否上市或确定安全使用的条件，以达到最大限度地减小临床危害的目的。;安全性评价贯穿新药研发全过程;⑵长期毒性试验——用于人体一周或以上的药物，必须

要有90~180天的动物试验表明其安全性；若是用于治疗

慢性疾病，必须进行一年或更长的动物试验。;⑷遗传毒性试验——测定试验化合物是否引起基因突变

或引起微粒体或DNA的损伤。;⑹依赖性试验——分为神经药理学试验、躯体依赖性试

验和精神依赖性试验。;临床前安全性评价（毒理学试验）内容;毒理学试验的研究内容及流程;4.4.1研究意义与目的

4.4.2试验设计方法

3.4.3评价内容及要求

3.4.4毒代动力学试验;药动学评价具体内容参见后述临床药动学。;临床前药动学在新药发现与开发的研究过程中，

与临床前药效学、毒理学一起，构成全方位完整

的新药筛选和评价体系。;国外文献统计，在临床前阶段因药动学和相关原

因被淘汰的药物占到淘汰药物总量的18%。;报送有关资料（研制方法、药理及毒理试验结果、质量指标等）和样品；;;END!;第五章

新药的临床试验研究;5.1概述

5.2Ⅰ期临床试验

5.3Ⅱ期和Ⅲ期临床试验

5.4Ⅳ期临床试验和上市监测

5.5生物等效性试验;新药的临床试验（clinicaltrial）

——指任何在人体（患者或健康志愿者）进行

的药物系统性研究，目的是阐明或证实临床候

选新药的临床作用、不良反应及药物代谢动力

学（ADME）性质，以确定新药的疗效与安全

性。;;5.1.1法规及伦理学要求;5.1.1法规及伦理学要求;5.1.1法规及伦理学要求;⑴受试者的权益和安全

——受试者的权益和安全是考虑的首要因素，

优先于科学和社会获益。

——伦理审查与知情同意是保障受试者权益的

重要措施。;⑵研究者和申办者的职责

研究者应具有在临床试验机构的执业资格、高级职称，具备临床试验所需的专业知识、培训经历和能力，参加过多个临床试验。

研究者和临床试验机构应具备完成临床试验所需的必要条件，充分理解试验方案、研