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大剂量rmhTNF治疗恶性心包积液与胸腔积液的疗效及机制探究

一、引言

1.1研究背景

恶性心包积液（MalignantPericardialEffusions，MPcE）和恶性胸腔积液（MalignantPleuralEffusions，MPE）作为晚期癌症患者常见的并发症，严重影响着患者的生活质量与生存预后。在肿瘤患者的尸检中，恶性心包积液的发生率为10%-21%，其绝大多数由肿瘤转移引发，原发于心脏和心包的肿瘤较为罕见。其中，28%-31%的恶性心包积液源于原发肺癌，其次为乳腺癌、淋巴瘤和白血病。当出现恶性心包积液时，意味着患者的癌变已扩散至晚期。随着积液的增多，心脏的舒张功能受限，静脉血回流受阻，导致肺淤血，气体交换效率降低，患者会出现缺氧症状，表现为胸闷、气短、呼吸困难等，严重时可引发急性心包填塞，危及生命。若渗出速度较快，即使仅有120-150ml的积液，也可能导致严重的心包填塞症状，若不及时救治，患者很可能死亡。

同样，恶性胸腔积液在晚期肿瘤患者中也极为常见。据统计，24%-50%的渗出性胸腔积液由恶性病变引起，50%的癌症转移最终会出现恶性胸腔积液。在恶性胸腔积液中，肺癌、乳腺癌和淋巴瘤位居前三位，分别占比35%、25%和10%。恶性胸腔积液通常增长迅速，约2/3的患者会出现进行性加重的呼吸困难、胸痛和干咳等症状，呼吸困难的程度与积液量的多少、形成速度以及肺功能密切相关。大量胸腔积液会使患者被迫采取患侧卧位，壁层胸膜受牵张会引发持续性胸痛，膈面胸膜受侵时，疼痛会向患侧肩胛放射，胸腔积液刺激压迫支气管壁还会导致刺激性干咳。这些症状严重影响患者的日常生活，使其活动能力受限，生活质量急剧下降。

目前，针对恶性心包积液和恶性胸腔积液的治疗方法众多，但都存在一定的局限性。外科治疗手段如经皮心包穿刺放液或置管引流术、心包开窗引流、胸膜切除术、电视胸腔镜手术等，虽能在一定程度上缓解积液症状，但手术创伤较大，术后恢复时间长，且对于身体状况较差的晚期肿瘤患者而言，耐受性较差，手术风险较高，还可能引发一系列并发症，如感染、出血等，影响患者的预后。

内科治疗方面，全身化疗对身体的毒副作用较大，会给患者带来诸多不适，如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等，导致患者免疫力进一步下降，生活质量受到严重影响。同时，全身化疗对于局部积液的控制效果并不理想，无法从根本上解决问题。局部腔内药物灌注治疗虽能使药物直接作用于积液部位，但常用药物的疗效有限，且部分药物存在较大的毒副作用，如顺铂，可能会导致患者出现严重的胃肠道反应、肾毒性等。某些对放疗敏感的肿瘤可行预防性放射治疗，但放疗也会对正常组织造成一定的损伤，引发放射性肺炎、食管炎等并发症，限制了其应用范围。

在众多的抗肿瘤药物中，肿瘤坏死因子（TumorNecrosisFactor，TNF）因其强大的直接杀伤肿瘤细胞作用，成为研究的热点。TNF分为TNF-α和TNF-β，其中TNF-α的研究最为广泛。人肿瘤坏死因子-α（hTNF-α）具有广泛的生物学活性，抗肿瘤是其最主要的作用。然而，天然TNF-α全身用药时，不良反应严重，对心血管系统、血液系统、神经系统、消化系统、呼吸系统等均会造成严重损害，极大地限制了其临床应用。为解决这一问题，从20世纪90年代起，国内外开始重视突变型TNF-α的研究。第四军医大学运用生物蛋白质工程技术，对天然TNF-α进行基因重组及结构改造，成功制成高活性、低毒性的基因工程衍生物——重组改构人肿瘤坏死因子（rmhTNF）。2003年8月，全世界第一个应用于全身的rmhTNF获批用于临床，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。临床应用显示，rmhTNF仅有注射部位疼痛及发热症状，偶见胃肠道反应，无骨髓抑制，若在应用前给予患者解热止痛药，这些反应可得到有效预防或减轻。

鉴于天然TNF-α半衰期短（仅为10-15min），且对肿瘤组织缺乏特异性亲和力，静脉注射难以在肿瘤局部达到高浓度。近年来，人们尝试采用肿瘤局部或腔内注射天然TNF-α的方式，结果发现有效率大幅提高，且毒副反应并未增加。由于重组改构后的rmhTNF与天然TNF-α可能具有相同的抗肿瘤作用机制，同时具备高效低毒的特点，因此推测重组改构后应用于全身的rmhTNF可用于局部腔内灌注，即用于恶性心包积液或恶性胸腔积液的治疗，并且适当加大局部用药剂量，有望增加局部药物浓度，从而提高治疗效果。

1.2研究目的与意义

本研究旨在通过临床观察和实验分析，深入探究大剂量rmhTNF治疗恶性心包积液或恶性胸腔积液的疗效，明确其在控制积液量、缓解患者症状方面的具体效果。同时，运用先进的检测技术，如E