MDR1和TS基因多态性：晚期胃癌化疗疗效与生存的分子密码.docxVIP

MDR1和TS基因多态性：晚期胃癌化疗疗效与生存的分子密码

一、引言

1.1研究背景与意义

胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，严重威胁人类的生命健康。据统计，每年全球约有大量新发病例，且其死亡率在各类癌症中位居前列。在中国，胃癌同样是高发癌症，由于早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于晚期阶段。晚期胃癌患者的病情复杂，预后较差，五年生存率较低，给患者及其家庭带来了沉重的负担。

化疗作为晚期胃癌综合治疗的重要组成部分，在控制肿瘤生长、缓解症状、延长患者生存期等方面发挥着关键作用。然而，临床实践中发现，不同患者对化疗的反应存在显著差异。部分患者能够从化疗中获得较好的疗效，肿瘤得到有效控制，生存期得以延长；而另一部分患者则对化疗药物不敏感，疗效不佳，甚至出现疾病进展，且化疗过程中还可能伴随严重的不良反应，影响患者的生活质量和后续治疗。这种个体对化疗反应的差异，使得化疗疗效的预测和优化成为临床研究的重要课题。

个体基因多态性被认为是导致化疗反应差异的重要因素之一。其中，MDR1（多药耐药基因1）和TS（胸苷酸合成酶）基因多态性备受关注。MDR1基因位于人类染色体7q21.1上，编码一种被称为P-糖蛋白的转运蛋白。P-糖蛋白能够将许多化疗药物从细胞内输送至细胞外，从而降低化疗药物在细胞内的积累量，减少治疗效果，导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。研究表明，MDR1基因多态性与晚期胃癌患者的化疗耐受性和预后密切相关。不同的MDR1基因型可能影响P-糖蛋白的表达和功能，进而影响化疗药物的疗效。例如，有研究发现MDR1基因CT+TT基因型的晚期胃癌患者化疗后的生存率显著低于CC基因型的患者，原因在于CT+TT基因型的患者化疗后药物代谢能力减弱，药物积累量增加，毒副作用加重，最终影响了治疗效果。

TS基因编码胸苷酸合成酶，该酶在尿嘧啶核苷酸生物合成途径中至关重要。化疗药物5-氟尿嘧啶（5-FU）主要通过抑制TS的表达和活性，来抑制肿瘤细胞的增殖。然而，TS基因多态性可能会影响5-FU的代谢和作用。研究表明，TS基因多态性与晚期胃癌患者化疗效果和预后密切相关。如TS3R/3R基因型的晚期胃癌患者对5-FU的化疗效果更好，治疗后的生存率也更高；而TS2R/3R或2R/2R基因型的患者对5-FU的耐药性更强，化疗效果更差。

深入研究MDR1和TS基因多态性对晚期胃癌患者化疗疗效及生存的影响，具有重要的理论和实践意义。从理论层面来看，有助于揭示个体对化疗反应差异的遗传机制，丰富肿瘤遗传学和化疗药理学的理论知识，为进一步研究肿瘤耐药机制和化疗药物作用机制提供新的视角和线索。从实践角度而言，通过检测患者的MDR1和TS基因多态性，可以在化疗前对患者的化疗疗效和预后进行更准确的预测，为临床医生制定个体化的化疗方案提供科学依据。对于携带特定基因型、可能对化疗药物不敏感或耐受性差的患者，医生可以提前调整化疗方案，选择更合适的药物或治疗方法，避免无效化疗给患者带来的痛苦和经济负担，提高化疗的有效性和安全性，改善患者的生存质量和预后，具有广阔的应用前景。

1.2国内外研究现状

在国外，针对MDR1和TS基因多态性与晚期胃癌化疗疗效及生存关系的研究开展较早且较为深入。众多研究表明，MDR1基因多态性在晚期胃癌化疗耐药及预后评估中具有关键作用。例如，Resano等人的研究成果显示，携带MDR1基因CT+TT基因型的晚期胃癌患者，在接受化疗后，其生存率显著低于CC基因型的患者。这主要归因于CT+TT基因型患者化疗后的药物代谢能力明显减弱，导致药物在体内积累量增加，进而加重了毒副作用，最终对治疗效果产生了负面影响。Kuo等人的研究则聚焦于MDR1基因多态性与晚期胃癌患者对顺铂化疗效果的关联，发现TT基因型的患者对顺铂的耐药性更强，化疗效果更差。

关于TS基因多态性，Fujii等学者发现，TS3R/3R基因型的晚期胃癌患者对5-FU的化疗效果更为理想，治疗后的生存率也相对更高。而Bai等人的研究结论指出，TS2R/3R或2R/2R基因型的患者对5-FU的耐药性更强，化疗效果欠佳。这些研究为从基因层面理解晚期胃癌化疗疗效差异提供了重要依据，也为临床实践中根据患者基因特征制定化疗方案奠定了理论基础。

国内的相关研究也取得了丰富成果。李英等人对82例晚期胃癌患者进行研究，采用RT-PCR技术检测MDR1C3435T基因型，分析其与以5-氟尿嘧啶（5-FU）/奥沙利铂（OXA）为基础方案化疗敏感性的关系。结果显示，C/C基因型患者的化疗