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探究LTs与胃癌肿瘤免疫的内在关联及临床价值

一、引言

1.1研究背景

胃癌作为全球范围内常见的恶性肿瘤之一，严重威胁人类健康。据国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症统计数据显示，当年胃癌新发病例约108.9万，在所有恶性肿瘤中位居第五；死亡病例约76.9万，居第四位。我国是胃癌高发国家，新发病例和死亡病例数均约占全球总数的40%以上，发病率和死亡率分别位居所有恶性肿瘤的第二位和第三位，成为我国发病率第一的消化道恶性肿瘤。

胃癌的发病机制较为复杂，涉及多种因素，如幽门螺杆菌感染、不良饮食习惯、遗传因素等。早期胃癌症状隐匿，多数患者确诊时已处于中晚期，错失了最佳手术时机。尽管目前胃癌的治疗手段包括手术、化疗、放疗、靶向治疗等，但总体疗效仍不尽人意，患者的5年生存率较低。这主要是由于胃癌具有高度异质性，对传统治疗方法的敏感性差异较大，且容易出现耐药和复发。

近年来，肿瘤免疫治疗的兴起为胃癌治疗带来了新的希望。肿瘤免疫治疗旨在通过激活机体自身的免疫系统，增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，从而达到治疗肿瘤的目的。其作用机制与传统治疗方法截然不同，具有独特的优势，如免疫记忆效应、对晚期和转移性肿瘤的有效性等。目前，免疫治疗在多种肿瘤中已取得显著疗效，成为肿瘤治疗领域的研究热点。

在胃癌免疫治疗中，免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用取得了重要突破。ICIs通过阻断免疫检查点分子，如程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）等，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，重新激活T细胞的抗肿瘤活性。多项临床试验结果表明，ICIs在晚期胃癌患者中显示出一定的疗效，可显著延长患者的生存期和提高生活质量。例如，ATTRACTION-02研究显示，纳武利尤单抗（Nivolumab）将胃癌三线以上患者的一年生存率提高到27.3%，较对照组翻了一倍以上；2年生存率提升3倍，死亡风险比降低38%。KEYNOTE-059研究表明，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）在复发性局部晚期或转移性胃癌且表达PD-L1的患者中，缓解率为11.6%，其中PD-L1阳性患者的缓解率和中位缓解时间均显著优于PD-L1阴性患者。

除了ICIs，其他免疫治疗策略，如肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗、免疫调节剂等也在胃癌治疗中进行了探索。然而，目前胃癌免疫治疗仍面临诸多挑战，如免疫治疗的有效率较低、缺乏可靠的预测生物标志物、免疫相关不良反应的管理等。因此，深入研究胃癌的肿瘤免疫机制，寻找新的免疫治疗靶点和生物标志物，对于提高胃癌免疫治疗的疗效具有重要意义。

肿瘤免疫微环境（TumorImmuneMicroenvironment，TIME）在肿瘤的发生、发展和免疫治疗反应中起着关键作用。TIME由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞以及细胞外基质等组成，其中免疫细胞包括T细胞、B细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞等，它们之间相互作用，形成了一个复杂的网络。肿瘤细胞可以通过多种机制逃避免疫监视，如下调肿瘤抗原表达、分泌免疫抑制因子、诱导免疫细胞功能异常等。因此，研究肿瘤免疫微环境中各种细胞成分的功能和相互作用，对于理解肿瘤免疫逃逸机制和开发有效的免疫治疗策略具有重要价值。

上皮内淋巴细胞（IntraepithelialLymphocytes，ILTs）作为肿瘤免疫微环境的重要组成部分，近年来受到越来越多的关注。ILTs是一种位于黏膜上皮下的淋巴细胞群体，具有独特的表型和功能特征。前期研究表明，ILTs可以通过限制病毒和细菌感染，对肿瘤免疫中的T细胞产生正面的调节作用。然而，ILTs与胃癌肿瘤免疫的相关性尚未得到充分的深入探究。因此，本研究旨在探讨ILTs与胃癌肿瘤免疫的相关性以及对胃癌病人治疗的临床意义，从而为胃癌的预防和治疗提供新的思路和方法。

1.2研究目的

本研究旨在深入探究上皮内淋巴细胞（ILTs）与胃癌肿瘤免疫之间的内在联系，明确ILTs在胃癌发生、发展过程中对肿瘤免疫的具体影响机制，包括ILTs对免疫细胞功能、免疫调节信号通路以及肿瘤微环境的作用等。同时，分析ILTs相关指标与胃癌患者临床病理特征（如肿瘤分期、分化程度、淋巴结转移等）的相关性，评估ILTs在胃癌诊断、预后判断和治疗反应预测方面的临床价值，为胃癌的精准诊断和个性化治疗提供新的生物标志物和潜在治疗靶点，从而提高胃癌患者的治疗效果和生存率。

1.3研究意义

本研究对上皮内淋巴细胞（ILTs）与胃癌肿瘤免疫相关性及临床意义的深入探索，具有多方面的重要意义。

在推动胃癌治疗发展方面，本研究成果有望为胃癌治疗开辟新路径。若明确ILTs在胃癌肿瘤免疫中的关键作用