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豚鼠动脉粥样硬化模型的构建与发病机制的深度剖析

一、引言

1.1动脉粥样硬化研究的重要性

动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是一种严重威胁人类健康的慢性疾病，是众多心脑血管疾病的主要病理基础。近年来，随着生活方式的改变和人口老龄化的加剧，动脉粥样硬化相关疾病的发病率和死亡率呈逐年上升趋势，给社会和家庭带来了沉重的负担。

动脉粥样硬化的发生发展是一个复杂的病理过程，涉及脂质代谢异常、炎症反应、内皮细胞功能障碍、平滑肌细胞增殖与迁移等多个环节。当动脉粥样硬化发生时，动脉内膜下会逐渐形成脂质条纹、纤维斑块，进而发展为粥样斑块。这些斑块会导致动脉管壁增厚、变硬，管腔狭窄，影响血液的正常流动。一旦斑块破裂，还会引发急性血栓形成，导致血管急性闭塞，引发急性心肌梗死、脑卒中等严重的心脑血管事件，严重时可危及生命。

以急性心肌梗死为例，冠状动脉粥样硬化使得冠状动脉狭窄或阻塞，心肌供血急剧减少或中断，导致心肌缺血性坏死。患者常出现剧烈的胸痛、胸闷、呼吸困难等症状，严重影响生活质量，且死亡率较高。据统计，全球每年约有1790万人死于心血管疾病，其中很大一部分与动脉粥样硬化密切相关。在中国，心血管疾病的患病人数已达3.3亿，动脉粥样硬化相关疾病的防治形势严峻。

动脉粥样硬化不仅会导致心脑血管疾病，还与其他器官系统的病变密切相关。如肾动脉粥样硬化可引起肾功能减退，甚至发展为肾衰竭；下肢动脉粥样硬化可导致间歇性跛行，严重时可导致肢体坏疽，影响患者的肢体功能和生活自理能力。

由于动脉粥样硬化对人类健康的严重危害，研究其发病机制和防治方法具有迫切性和重要的现实意义。深入了解动脉粥样硬化的发病机制，有助于揭示疾病的本质，为开发新的诊断方法和治疗策略提供理论基础。通过研究，可以发现潜在的治疗靶点，研发针对性的药物，提高治疗效果，降低疾病的发生率和死亡率。同时，也有助于制定有效的预防措施，如通过改善生活方式、控制危险因素等，降低动脉粥样硬化的发生风险，提高人群的健康水平。

1.2动物模型在动脉粥样硬化研究中的作用

动物模型在动脉粥样硬化的研究中扮演着举足轻重的角色，是深入探究动脉粥样硬化发病机制、评估治疗效果以及开发新型治疗策略的关键工具。由于动脉粥样硬化的发病过程涉及多种细胞和分子机制，且受到遗传、环境等多种因素的综合影响，在人体中直接进行研究存在诸多限制，如伦理约束、难以控制单一变量等。因此，动物模型为研究人员提供了一个可操控的实验平台，能够模拟人类动脉粥样硬化的病理过程，有助于深入了解疾病的本质。

在众多用于动脉粥样硬化研究的动物模型中，常见的有小鼠、大鼠、兔、猪和非人灵长类动物等，它们各自具有独特的特点。小鼠作为最常用的实验动物之一，具有繁殖周期短、饲养成本低、基因编辑技术成熟等优势。通过基因工程技术构建的载脂蛋白E基因敲除（ApoE-/-）小鼠和低密度脂蛋白受体基因敲除（LDLR-/-）小鼠，在高脂饮食诱导下，能够快速形成动脉粥样硬化斑块，广泛应用于动脉粥样硬化发病机制和药物研发的研究。例如，研究人员利用ApoE-/-小鼠，发现了炎症小体在动脉粥样硬化中的关键作用，为开发新的治疗靶点提供了理论依据。然而，小鼠的脂质代谢和心血管系统与人类存在一定差异，其动脉粥样硬化病变主要发生在主动脉弓和冠状动脉开口处，与人类病变的分布有所不同，这在一定程度上限制了其研究结果的外推性。

大鼠在解剖学、生理学和行为学等方面与人类有较高的相似性，且对高脂饮食的耐受性较好，能够在较长时间内维持稳定的高脂血症状态。但大鼠形成动脉粥样硬化斑块的速度相对较慢，病变程度较轻，需要较长的诱导时间和较高剂量的致动脉粥样硬化因素，这增加了实验成本和时间成本。不过，在研究动脉粥样硬化与高血压、糖尿病等并发症的关系时，大鼠模型具有独特的优势，因为可以通过诱导或基因编辑的方式，同时建立多种疾病的复合模型，更全面地模拟人类复杂的病理生理状态。

兔对高胆固醇饲料极为敏感，在短时间内（3-4个月）即可形成明显的高胆固醇血症和动脉粥样硬化斑块，病变部位主要集中在胸主动脉，且病理变化与人早期动脉粥样硬化病变相似，主要表现为炎性细胞浸润和泡沫细胞形成。因此，兔模型常用于动脉粥样硬化早期病变机制的研究以及药物的初步筛选。但兔为草食性动物，其脂质代谢方式与人类存在较大差异，且病变多发生在小动脉，与人类冠状动脉大分支的病变特点不同，这使得兔模型在研究中的应用也存在一定的局限性。

猪的心血管系统、脂质代谢和动脉结构与人类高度相似，能够形成与人类相似的动脉粥样硬化斑块，包括纤维斑块和粥样斑块，且病变分布广泛，涵盖冠状动脉、主动脉等主要动脉血管。此外，猪的体型较大，便于进行各种介入性操作和长期监测，在研究动脉粥样硬化的介入治疗和药物疗效评估方面具有独特的优势。然而，猪的