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文献解析|肉瘤形成新机制：NFκB途径上调与YAP1靶标USP31抑制及表观遗传疗法探索

YAP1-MediatedSuppressionofUSP31EnhancesNFκBActivitytoPromoteSarcomagenesis

研究背景

迄今为止，大多数成人软组织肉瘤中尚未发现明确的致癌驱动突变，这导致这些肿瘤对现有的靶向治疗策略普遍不敏感。未分化

多形性肉瘤（UPS），作为一种具有高度侵袭性的肿瘤类型，尤其常见于骨骼肌组织中。研究表明，Hippo通路的失调以及该通路转录

效应物Yes相关蛋白1（YAP1）的异常稳定，在UPS中能够促进细胞增殖和肿瘤发生。然而，关于这种失调状态如何驱动肿瘤形成的

下游机制，目前仍不完全清楚。

摘要

本研究旨在探索肉瘤形成的替代机制，以期发现潜在的治疗干预手段。通过利用本土小鼠模型和全基因组分析技术，研究者发现

YAP1在某些肉瘤中呈现组成型活性，而这种活性的维持是由于其抑制剂血管动蛋白（AMOT）发生了表观遗传沉默。值得注意的是，使

用表观遗传调节剂伏立诺他和JQ1能够恢复AMOT的表达和Hippo通路的正常信号传导，进而诱导肌肉分化程序并有效抑制肉瘤的形

成。此外，研究者还发现YAP1通过抑制泛素特异性肽酶31（USP31）的表达来促进肉瘤形成，而USP31是一种新发现的NFκB信号

上游负调节因子。与表观遗传调节剂的联合治疗能够恢复USP31的表达，从而降低NFκB的活性。这些研究结果不仅揭示了UPS中一

个关键的潜在分子机制，还证明了表观遗传方法在肉瘤治疗中的潜在应用前景。

研究内容

Hippo通路的失调与肌源性肉瘤亚型之间存在关联，但关于其下游机制的具体细节仍不清楚。尽管研究者仅能获得有限的TCGA

患者样本，但分析结果显示YAP1的表达与人类UPS患者的长期存活率之间存在显著相关性。为了验证这些发现的相关性，研究者通过

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人类活检组织微阵列的免疫组化（IHC）评估了YAP1在各种肉瘤中的表达情况。结果显示，与包括骨骼肌和平滑肌在内的正常间充质组

织相比，YAP1在肌肉UPS中的表达水平特别高。

为了进一步研究YAP1在肉瘤中的功能，研究者通过向右侧腓肠肌注射表达Cre重组酶的腺病毒来诱导肿瘤形成。Cre重组酶能

够激活致癌Kras的表达并抑制受感染的肌肉祖细胞中的p53表达。在这种模型中，Yap1蛋白的表达在Kras/p53（KP）肿瘤中保持稳

定，这为使用该模型研究Yap1在肉瘤中的功能提供了理论基础。通过蛋白质印迹和IHC分析，研究者证实了Kras/p53/Yap1（KPY）

肿瘤中Yap1的缺失。当KPY肿瘤达到预定大小或在注射腺病毒后达到特定时间点时，研究者收获了肿瘤样本进行分析。结果显示，Yap1

的缺失显著延迟了肿瘤的发生和生长，部分小鼠甚至从未出现可见的肿瘤。此外，KPY肿瘤的增殖率也降低了约50%。

为了深入探究Yap1在UPS中的功能作用，研究者对5个独立的KP和KPY肿瘤进行了微阵列分析。基因集富集分析（GSEA）

结果显示，“TNFa诱导的NFκB”信号在KPY肿瘤中显著降低。进一步利用TCGA肉瘤数据集的分析表明，YAP1依赖的NFκB靶标

PHLDA1与UPS中较差的存活率相关。这些发现提示YAP1对TNFa介导的信号传导具有特定影响，表明UPS肿瘤微环境中可能存在

高水平的TNFa细胞因子产生，从而激活下游NFκB信号传导。

为了验证UPS肿瘤组织中的TNFa表达并确定其来源，研究者对KP肿瘤和分离的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）进行了分级。已知

TAM会产生大量的TNFa，因此研究者比较了分离的KP肿瘤细胞和TAM中的TNFa表达水平。结果显示，TAM中的TnfamRNA表

达水平比肿瘤细胞中高约45倍。这些数据表明，KPTAM产生了足够量的TNFa以激活NFκB信号传导。然而，研究者也指出，NFκB

信号可能受到其他