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LIVIN与SMAC表达：揭示胃癌进程与预后的分子密码

一、引言

1.1研究背景

胃癌是全球范围内严重威胁人类健康的重大疾病之一，在我国其发病情况尤为严峻。据中国国家癌症中心2019年的数据，胃癌的发病率和死亡率分别在所有恶性肿瘤中位列第二和第三，是我国发病率最高的消化道恶性肿瘤，远超世界平均水平。2020年国际癌症研究机构统计显示，全球胃癌新发病例约108.9万，发病例数位居恶性肿瘤第五位；死亡病例数约76.9万，居恶性肿瘤死亡人数第四位，而其中43.9%的发病病例和48.6%的死亡病例发生在中国。男性胃癌发病率是女性的3倍，死亡率是女性的2.7倍，且主要集中在60-69岁的男性群体，这可能与男性吸烟、饮酒比例高，社会压力大以及饮食习惯较差等因素密切相关。

尽管现代医学在胃癌的诊断和治疗方面取得了一定进展，如手术技术的改进、化疗方案的优化以及靶向治疗和免疫治疗的应用等，但胃癌患者的总体预后仍然不容乐观。临床上约60%的胃癌患者即便接受了有效治疗，最终仍死于肿瘤的复发和转移。这主要是因为胃癌的发生和发展是一个极为复杂的多因素、多步骤过程，涉及众多分子机制和信号通路的异常改变。深入探究胃癌发生发展的潜在机制，寻找有效的诊断标志物和治疗靶点，对于提高胃癌患者的生存率和生活质量具有至关重要的意义。

细胞凋亡，作为一种由基因控制的自主性有序死亡过程，在维持机体细胞稳态、胚胎发育以及肿瘤抑制等方面发挥着关键作用。细胞凋亡过程的调控异常被认为是肿瘤发生发展的重要机制之一。凋亡抑制蛋白（InhibitorofApoptosisProtein，IAP）家族和促凋亡蛋白在细胞凋亡的调控中扮演着核心角色。Livin是IAP家族的重要成员，其基因位于染色体20q13.3，全长46kb，包含7个外显子及6个内含子。Livin转录产物因剪接方式不同，存在Livinα和Livinβ两种mRNA亚型，二者均含有一个BIR结构域及一个环指结构域。Livin通过其BIR结构域与介导细胞凋亡的Caspase家族中的Caspase-3、Caspase-7和Caspase-9结合，抑制Caspase下游级联反应，从而发挥抑制肿瘤细胞凋亡的作用。此外，Livin还可通过激活TAK1/JNK1信号传导途径以及Akt途径等方式发挥抗凋亡作用。研究表明，Livin在多种人类恶性肿瘤中呈高表达状态，如黑色素瘤、膀胱癌、胰腺癌细胞系、结肠癌细胞系、非小细胞肺癌、前列腺癌细胞系等，提示其在肿瘤的发生发展中可能起着关键作用。

Smac，全称为第二线粒体源性激活半胱天冬酶（secondmitochondria-derivedactivatorofcaspases），是一种线粒体促凋亡蛋白，其基因定位于12q24。当细胞受到凋亡刺激时，线粒体释放Smac蛋白到细胞质中，Smac的N端氨基酸序列能够与凋亡抑制蛋白（IAPs）尤其是X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）表面的特定凹槽结合，这种结合可以取代Caspase-9与XIAP-BIR3的结合，进而逆转XIAP对Caspase-9的抑制作用。被释放的Caspase-9能够进一步激活Caspase-3，从而放大凋亡的Caspase级联反应活性，最终诱导细胞走向凋亡。由于肿瘤细胞常常存在凋亡抵抗机制，其中IAPs的过表达是重要原因之一，而Smac能够靶向IAPs、重新激活凋亡通路，因此在肿瘤治疗研究领域受到广泛关注。

目前，关于Livin和Smac在胃癌组织中的表达情况及其与胃癌临床病理特征和预后的关系研究尚不够深入和系统。明确Livin和Smac在胃癌发生发展过程中的作用机制，对于揭示胃癌的发病机制、开发新的诊断方法和治疗策略具有重要的理论和实际意义。本研究旨在通过检测Livin和Smac在胃癌组织中的表达水平，分析其与胃癌临床病理参数的相关性，探讨它们在胃癌发生、发展及预后评估中的潜在价值。

1.2LIVIN和SMAC的研究现状

LIVIN作为凋亡抑制蛋白（IAP）家族的重要成员，自2000年被发现以来，其在肿瘤领域的研究不断深入。人类LIVIN基因定位于染色体20q13.3，全长46kb，包含7个外显子及6个内含子。其转录产物因剪接方式不同，存在Livinα和Livinβ两种mRNA亚型。这两种亚型均含有一个BIR结构域及一个环指结构域（RING结构域）。其中，BIR结构域是LIVIN发挥功能的关键结构，由约