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探究p63主要异构体在喉鳞癌中的表达及临床意义

一、引言

1.1研究背景

喉鳞癌（laryngealsquamouscellcarcinoma，LSCC）作为喉癌中最为常见的病理类型，在头颈部恶性肿瘤领域占据着不容忽视的地位。头颈部肿瘤是全球范围内第六大常见的恶性肿瘤，而喉癌在头颈部肿瘤家族中较为常见，发病率位居第3位，约占全身肿瘤的1%-5%，其发病率为10万分之2.1，病死率达10万分之1.1。在我国，虽然缺乏全国性的精准流行病学统计数据，但部分地区的调查显示，喉癌的发病率呈上升趋势。例如，在一些工业发达、环境污染较为严重的地区，喉癌的发病风险相对较高。

喉鳞癌的发病与多种因素密切相关。长期吸烟是最为主要的危险因素之一，烟草中的尼古丁、焦油等多种化学物质会对喉部黏膜造成持续性刺激与损伤，进而诱导细胞发生恶变。有研究表明，吸烟人群患喉鳞癌的风险是不吸烟人群的数倍，且吸烟量越大、烟龄越长，患病风险越高。过度饮酒也在喉鳞癌的发病过程中起到重要促进作用，酒精不仅会削弱喉部黏膜的屏障功能，还会干扰细胞的代谢过程，与吸烟协同作用时，对喉癌发病的促进效果更为显著。此外，人乳头瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）感染、职业暴露（如长期接触石棉、粉尘等有害物质）、不良的饮食习惯（如喜食辛辣、过热食物）以及遗传因素等，都在喉鳞癌的发生发展中扮演着重要角色。

喉鳞癌给患者带来了沉重的负担。在生理方面，患者常出现声音嘶哑、咽喉疼痛、吞咽困难、呼吸困难等症状，严重影响呼吸、吞咽及发声功能，导致生活质量急剧下降。声音嘶哑可能使患者在日常交流中遭遇障碍，无法正常表达自己的想法；吞咽困难会影响患者的营养摄入，导致体重下降、身体虚弱；呼吸困难则直接威胁患者的生命安全，在疾病晚期，患者可能需要依靠气管切开等手段来维持呼吸。在心理方面，患者往往承受着巨大的压力，面临对疾病预后的担忧、对治疗过程的恐惧以及对生活和工作的种种不确定性，容易产生焦虑、抑郁等负面情绪。而且，喉鳞癌的治疗过程复杂且费用高昂，手术、放疗、化疗等综合治疗手段不仅给患者身体带来痛苦，还会给家庭带来沉重的经济负担，进一步影响患者及其家庭的生活质量。

尽管目前在喉鳞癌的治疗方面取得了一定进展，如手术技术的不断改进（包括保留喉功能的手术方式逐渐增多）、放疗设备和技术的更新（如调强放疗能够更精准地照射肿瘤组织，减少对周围正常组织的损伤）以及化疗药物的不断研发，但患者的5年生存率仍不尽人意，徘徊在50%-70%左右。这主要是因为喉鳞癌的发生发展是一个涉及多基因、多信号通路异常的复杂生物学过程，目前对于其具体分子机制尚未完全明确。因此，深入研究喉鳞癌的分子机制，寻找新的诊断标志物和治疗靶点，对于提高喉鳞癌的早期诊断率、优化治疗方案、改善患者预后具有至关重要的意义。

1.2p63基因及主要异构体概述

p63基因作为肿瘤抑制基因p53家族的重要成员，定位于染色体3q27-29区域，其结构较为复杂，包含15个外显子和2个独特的启动子。这种特殊的结构构成以及多种内含子剪接方式，使得p63基因能够编码产生多种不同亚型的P63蛋白异构体，展现出丰富的生物学功能多样性。

在细胞生理过程中，p63基因发挥着至关重要的作用。它参与细胞周期的精确调控，通过调节相关基因的表达，确保细胞有序地进行增殖、分化和凋亡，维持细胞群体的稳态平衡。在细胞凋亡机制中，p63也扮演着关键角色，能够响应多种内外部刺激信号，激活或抑制凋亡相关基因的表达，决定细胞的生死命运。尤其在胚胎发育阶段，p63基因对于外胚层衍生结构的正常发育起着不可或缺的关键作用，例如在皮肤、乳腺、口腔黏膜等组织器官的形成和分化过程中，p63基因的正确表达和功能行使是保证这些组织器官正常形态和功能的基础。

p63基因主要存在两种具有代表性的异构体，即TAp63和ΔNp63，它们在结构和功能上存在显著差异。TAp63包含一个具有转录激活能力的“TA”域，这一结构域与p53的转录激活域高度同源，赋予了TAp63激活p53相关靶基因的能力。当细胞受到诸如DNA损伤、氧化应激等有害刺激时，TAp63能够被激活并结合到靶基因的启动子区域，招募转录相关因子，促进靶基因的转录表达，进而诱发细胞周期阻滞，使细胞有足够的时间进行DNA修复；若损伤过于严重无法修复，TAp63则会启动细胞凋亡程序，清除受损细胞，从而发挥重要的抑癌基因功能，保护机体免受肿瘤发生的威胁。

与之不同，ΔNp63异构体包含一个替代的“ΔN”域，该结构域缺乏转录激活活性，且在功能上与TAp63和p53相互拮抗。ΔNp63能够通过与TAp63和p53竞争