散发性结直肠癌中hMLH1启动子甲基化的多维度探究与临床意义.docxVIP

散发性结直肠癌中hMLH1启动子甲基化的多维度探究与临床意义

一、引言

1.1研究背景与意义

结直肠癌（colorectalcancer,CRC）是消化系统常见的恶性肿瘤之一，严重威胁人类的健康。近年来，其发病率在全球范围内呈上升趋势，在我国，结直肠癌的发病率也位居恶性肿瘤前列，且发病年龄逐渐趋于年轻化。散发性结直肠癌作为结直肠癌中最常见的类型，约占所有结直肠癌病例的70%-90%，其发病与多种因素相关，包括环境因素、生活方式以及遗传因素等，但确切的发病机制尚未完全明确。

在结直肠癌的发生发展过程中，基因的异常改变起着关键作用。错配修复（mismatchrepair，MMR）基因是维持基因组稳定性的重要基因家族，其中hMLH1基因是MMR系统中的关键成员。正常情况下，hMLH1基因编码的蛋白参与DNA复制过程中错配碱基的修复，保证DNA复制的准确性和基因组的稳定性。然而，当hMLH1基因启动子发生甲基化时，会导致基因表达沉默，使错配修复功能缺陷，进而引发微卫星不稳定性（microsatelliteinstability，MSI），促使肿瘤相关基因突变的积累，最终导致肿瘤的发生。

研究散发性结直肠癌中hMLH1启动子甲基化具有重要的意义。从发病机制角度来看，深入探究hMLH1启动子甲基化在散发性结直肠癌发生发展中的作用，有助于揭示散发性结直肠癌的发病机制，为理解肿瘤的发生过程提供分子层面的依据，丰富人们对肿瘤发生多步骤、多因素过程的认识，填补该领域在发病机制研究方面的部分空白。在临床应用方面，hMLH1启动子甲基化状态可能作为散发性结直肠癌早期诊断的潜在生物标志物。早期准确诊断对于提高患者的治愈率和生存率至关重要，通过检测hMLH1启动子甲基化，有望实现对散发性结直肠癌的早期筛查和诊断，从而做到早发现、早治疗。此外，hMLH1启动子甲基化状态还可能与散发性结直肠癌的预后及对化疗药物的敏感性相关，有助于医生为患者制定更加精准的个性化治疗方案，提高治疗效果，改善患者的预后，减少不必要的治疗副作用，提高患者的生活质量。

1.2国内外研究现状

在国外，对于散发性结直肠癌中hMLH1启动子甲基化的研究开展较早。早在1993年，国外学者Ionow和Aaltonen等就发现了微卫星不稳定性与错配修复基因的关系，为后续hMLH1基因相关研究奠定了基础。此后，大量研究围绕hMLH1启动子甲基化在散发性结直肠癌发生发展中的作用展开。有研究通过对不同种族、不同地区的散发性结直肠癌患者样本进行检测，发现hMLH1启动子甲基化在散发性结直肠癌中的发生率存在差异，在一些欧美国家的研究中，其发生率约为10%-30%。这些研究还表明，hMLH1启动子甲基化与散发性结直肠癌的某些临床病理特征，如肿瘤的部位、分化程度等存在关联。例如，有研究指出，hMLH1启动子甲基化阳性的散发性结直肠癌更易发生于右半结肠，且肿瘤的分化程度相对较低。在对hMLH1启动子甲基化的检测技术方面，国外也处于领先地位，不断发展和完善了甲基化特异性PCR（MSP）、焦磷酸测序等多种检测方法，为深入研究提供了技术支持。

国内对散发性结直肠癌中hMLH1启动子甲基化的研究也逐渐增多。众多学者通过收集不同地区的患者样本，运用MSP、免疫组化等技术，分析hMLH1启动子甲基化与散发性结直肠癌的关系。如丁小兵收集40例散发性结直肠癌患者新鲜手术标本等，采用甲基化特异性PCR扩增等方法检测，发现40例散发性结直肠癌中检出hMLH1甲基化23例，占57.5%。朱卉等调取68例CRC患者术后组织蜡块，采用显微切割结合甲基化特异性聚合酶链反应检测hMLH1基因启动子区域甲基化，发现68例CRC组织中，16例（23.5%）检出hMLH1基因启动子甲基化，显著高于相应正常组织。国内研究还关注到hMLH1启动子甲基化与散发性结直肠癌患者对化疗药物敏感性及预后的关系，有研究表明hMLH1基因甲基化与5-氟尿嘧啶辅助化疗的散发性结直肠癌患者的无进展生存和总生存获益有关，为临床治疗提供了新的思路。

然而，当前对于散发性结直肠癌中hMLH1启动子甲基化的研究仍存在一些不足。一方面，不同研究中hMLH1启动子甲基化在散发性结直肠癌中的发生率差异较大，这可能与研究对象的种族、地域差异以及检测方法的不同等多种因素有关，但目前对于这些影响因素的综合分析还不够深入，缺乏统一的标准和规范。另一方面，虽然已经明确hMLH1启动子甲基化与散发性结直肠癌的发生发展相关，但其具体的分子调控机制尚未完全阐明，hMLH1启动子甲基化如何通过影响基因表达，进而影