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RUNX3与c-Met在胃癌组织中的表达关联及机制研究

一、引言

1.1研究背景与意义

胃癌是全球范围内严重威胁人类健康的重大疾病之一，在各类恶性肿瘤中，其发病率和死亡率均位居前列。中国作为胃癌高发国家，每年新发病例数在常见恶性肿瘤中排第三位，每年新发病例约45.6万，死亡人数约39万，平均每两分钟就有1名国人因胃癌去世。严峻的现状给患者家庭和社会带来了沉重负担。我国胃癌患者整体5年生存率不足40%，与日本、韩国等国家60%-70%的5年整体生存率存在差距，主要原因在于我国早期胃癌、中期胃癌占比较少，而晚期胃癌占比较多，早期胃癌5年生存率可达90%以上，晚期胃癌生存率却可能不足10%。

胃癌的发生发展是一个多因素、多步骤的复杂过程，涉及遗传、环境、生活方式等多种因素。深入探究胃癌发生发展的分子机制，寻找有效的诊断标志物和治疗靶点，对于提高胃癌的早期诊断率和治疗效果、改善患者预后具有至关重要的意义。在众多与胃癌相关的基因研究中，RUNX3和c-Met逐渐成为研究热点。

RUNX3是一种重要的转录因子，在正常胃黏膜组织中，它通过与DNA结合来调控基因的转录，对维持正常上皮细胞的增殖、分化和凋亡起着重要作用。RUNX3基因定位于染色体1p36.1，全长约为67kb，结构较为复杂，包含P1、P2两个启动子。P2启动子位于外显子2之前，具有较高的GC含量，达到了64%，这种高GC含量的特征使得P2启动子周围形成了一个明显的CpG岛，而CpG岛的存在与基因的甲基化修饰密切相关，一旦发生甲基化，就可能影响基因的正常转录。RUNX3蛋白是由α、β亚单位构成的异二聚体，包含415个氨基酸残基。其中α亚单位的氨基末端含有一个由128个氨基酸组成的Runt结构域（RD），这个结构域高度保守，介导了RUNX3蛋白与DNA的特异性结合，使得RUNX3能够识别并结合到特定的DNA序列上，从而调控基因的转录过程，同时，RD结构域还介导了蛋白之间的相互作用，通过与其他蛋白质相互作用，RUNX3可以参与到更为复杂的细胞信号传导通路中，进一步调节细胞的生理功能。β亚单位虽然不直接参与DNA结合，但它能增强RD与靶DNA的结合力，从而提高RUNX3蛋白对基因转录的调控效率。此外，RUNX3蛋白的羧基末端富含脯氨酸和丝氨酸，这些氨基酸残基在转录调控方面发挥着重要作用。在胃癌发生和发展过程中，RUNX3的表达显著下调，并且其表达水平与胃癌的恶性程度密切相关。当RUNX3基因启动子区域发生高甲基化时，RUNX3的表达受到抑制，进而无法正常发挥其抑制肿瘤的功能，导致细胞的增殖和分化失控，促进胃癌的发生。

c-Met是一种跨膜受体激酶，也被称为HGFR（hepatocytegrowthfactorreceptor），即肝细胞生长因子受体。c-Met在胃癌中过度表达，并参与了多种生物学过程的调节，如细胞增殖、分化、迁移和浸润等。c-Met的过度表达在胃癌预后中起着重要作用，与胃癌淋巴结转移和远处转移的风险增加相关。c-Met可以激活ERK、PI3K/AKT和STAT3等多条信号通路，从而促进胃癌细胞的增殖和浸润。此外，c-Met还可以通过与其它分子相互作用，并通过其天然配体肝细胞生长因子（HGF）的结合参与多种信号通路的调节。有研究表明，胃癌组织中c-Met的表达与患者的淋巴节点转移及远处转移有关，其高表达可被视为较差的预后指标，且具有一定的预测价值，针对c-Met的治疗策略可能是一种有前途的胃癌治疗方法。

目前，关于RUNX3和c-Met在胃癌中的单独研究已经取得了一定成果，但对于两者在胃癌中的相关性研究仍相对较少。研究RUNX3和c-Met在胃癌中的表达情况及其相关性，能够为揭示胃癌的发病机制提供新的视角。一方面，有助于从分子层面深入理解胃癌发生发展的过程，明确两者在胃癌发生发展过程中的相互作用机制；另一方面，为胃癌的早期诊断、预防和治疗提供新的理论依据和潜在靶点。通过检测RUNX3和c-Met的表达水平，有望开发出更精准的胃癌早期诊断方法，实现对高危人群的早期筛查和干预；针对两者的相关性及作用机制，有可能研发出新型的联合治疗策略，提高胃癌的治疗效果，降低胃癌的发病率和死亡率，改善患者的生活质量，具有重要的理论和临床实践意义。

1.2国内外研究现状

在胃癌研究领域，RUNX3和c-Met一直是国内外学者关注的重点，对它们的研究取得了丰硕成果。

国外对RUNX3的研究开展较早，研究成果丰富。有学者通过对大量胃癌病例的分析，发现RUNX3基