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猪链球菌致STSLS相关转录因子的筛选及调控机制深度探究

一、引言

1.1研究背景

猪链球菌病（Streptococcussuisdisease）是由猪链球菌（Streptococcussuis）感染引发的一种对养猪业危害严重的传染病。猪链球菌呈圆形或卵圆形，常呈链状排列，为革兰氏阳性菌。依据细胞壁内所含群特异性多糖抗原的差异，运用兰氏血清学分类法，可将其分为35个血清型（1-34，1/2型），其中2型是最为常见且毒力最强的。猪链球菌的生存能力较弱，对干燥、湿热环境较为敏感，一般常用的消毒药便能将其杀灭。但即便如此，它依然在全球范围内的各个集约化猪场广泛分布，给养猪业带来了沉重打击。

猪链球菌病会导致猪出现脑膜炎、心内膜炎、关节炎、肺炎、败血症、哺乳仔猪下痢和怀孕母猪流产等多种严重病症，甚至可致使猪急性死亡。不同生长阶段的猪对猪链球菌病的易感性有所不同，刚断奶的仔猪最为易感，哺乳仔猪发病率和病死率较高，中猪次之，大猪较少。美国兽医诊断实验室提供的数据表明，链球菌是猪脑膜炎最常见的病因。在英国，猪链球菌可在种畜的扁桃体内存活至少512天。在泰国，2023年1月至9月期间，发现猪链球菌感染病例436例，其中死亡9例。在中国，猪链球菌病同样是养猪业面临的重大挑战，严重威胁着生猪的健康养殖。

值得注意的是，猪链球菌病还具有人兽共患的特性。人主要通过皮肤伤口或黏膜接触猪血液或分泌物而感染，感染后可引发脓毒症、脑膜炎、长期的听力损失、心内膜炎和关节炎等严重疾病，严重威胁人类的健康。2005年，我国四川省暴发猪链球菌感染，发现病例204例，造成38人死亡，使该病的公共卫生学意义备受关注。近期，广东东莞的付先生因从事餐饮业，日常工作处理生猪肉时手上有伤口，进而感染猪链球菌，出现反复呕吐、腹泻症状，送医后直接进入ICU，其浑身上下布满密密麻麻的瘀点瘀斑。

猪链球菌感染还可能引发中毒休克样综合征（streptococcaltoxic-shock-likesyndrome，STLSS），其致死率高达80%以上。STSLS以炎症因子风暴、多器官功能性衰竭为特征，对患者的生命健康造成极大威胁。自2005年四川省部分地区的猪群和人群相继发生猪链球菌病以来，兽医和人兽共患病领域的科学家一直致力于解析其致病机理。研究发现，猪链球菌主要通过高表达溶血素激活NLRP3炎症小体，从而引起炎症因子风暴和多器官功能衰竭，最终导致中毒休克样综合征。然而，目前对于猪链球菌致STSLS相关转录因子的筛选及其调控机制的研究仍相对较少，这在一定程度上限制了对该疾病的深入理解和有效防治。

转录因子在基因表达调控中起着关键作用，它们能够与DNA特定序列结合，从而调节基因的转录过程。探究猪链球菌致STSLS相关转录因子及其调控机制，对于深入了解猪链球菌病的致病机理具有重要意义。通过明确相关转录因子，我们可以揭示猪链球菌感染后引发STSLS的分子信号通路，进一步丰富对宿主-病原体相互作用的认知，为开发新的治疗方法和防控策略提供坚实的理论基础。在实际应用方面，对相关转录因子的研究成果将为猪抗病育种工作开辟新的道路。借助现代基因编辑技术，如CRISPR/Cas9等，我们能够对猪的基因组进行精准编辑，将筛选出的抗病基因导入猪的基因组中，培育出具有高抗猪链球菌病能力的新品种。这不仅可以显著降低猪群的发病率和死亡率，提高养猪业的生产效率和经济效益，还能减少抗生素的使用，降低药物残留对食品安全和环境的危害，对于保障养猪业的可持续发展以及人类的健康安全具有不可估量的价值。

1.2国内外研究现状

在猪链球菌致STSLS机制研究方面，国内外学者已取得了一定成果。2005年四川省暴发猪链球菌感染事件后，中国疾病预防控制中心传染病预防控制所副所长张建中教授等对2005年四川感染猪链球菌患者的临床、实验室和流行病学资料进行研究，发现致病菌是流行性菌株ST7，其可刺激宿主产生大量促炎症因子，并最终导致链球菌中毒样休克综合征(STSLS)，进而提出了猪链球菌感染二阶段致病假说。第一阶段，入侵猪链球菌与宿主免疫系统相互作用导致促炎症细胞因子大量产生，这些炎症反应可在感染后13小时即导致患者休克和猝死；如宿主能度过第一阶段，便进入感染的第二阶段，病程多为数天时间，链球菌通过致病因子如溶血素导致疾病，特别是脑膜炎。

华中农业大学的研究团队则在国际病原学学术期刊《PLoSPathogens》发表论文，系统解析了人兽共患病原菌-猪链球菌致中毒休克样综合征（STSLS）的发病机理。研究人员首先成功模拟了STSLS，并通过应用抑制剂，证实激活inflammasome是猪链球菌导致STS