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2024年系统性红斑狼疮研究新进展

【摘要】系统性红斑狼疮是一种好发于年轻女性、累及多个器官系统的复杂自身

免疫性疾病。本文综述2024年国内外研究者在系统性红斑狼疮发病机制和治疗

管理等方面取得的一系列研究成果。

【关键词】红斑狼疮，系统性；治疗；发病机制；研究进展

系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）是一种主要累及

中青年女性的自身免疫性疾病，发病机制不清，诊断和治疗面临诸多困难与挑战。

本文综述2024年国内外研究者在SLE发病机制、治疗和管理等方面取得的有代

表性的新进展。

一、发病机制

1.单羧酸转运蛋白1（monocarboxylatetransporter1，MCT1）通过丙酮

酸代谢调控B细胞免疫活化和抗体类别转换参与SLE发病：MCT1是哺乳动物细

胞膜上同向转运乳酸和氢离子的跨膜蛋白。最新研究显示，SLE患者B细胞表面

的MCT1表达水平明显升高，引起B细胞发生代谢重塑，增加丙酮酸的外排［1］。

丙酮酸可以调控B细胞组蛋白H3K27乙酰化修饰，当丙酮酸水平下降后，组蛋白

H3K27乙酰化修饰升高，进而促进激活诱导胞嘧啶脱氨酶（activation⁃indu

cedcytidinedeaminase，AID）蛋白的表达［1］。AID是调控B细胞抗体类别

转换的重要分子，AID表达升高引起B细胞免疫活化和抗体类别转换，IgG型自

身抗体产生增加，从而促进SLE的发生和发展［1］。这项研究揭示了MCT1⁃丙

酮酸代谢⁃H3K27乙酰化⁃AID高效转录这一全新的分子信号轴参与B细胞IgG

抗体亚型转换中的免疫学功能，为治疗SLE提供了潜在的方向。

2.X染色体中随机失活的长链非编码RNA（lncRNA）引起女性易感SLE：最

新研究显示，X染色体可以转录出一种lncRNA，称为Xist。在小鼠胚胎干细胞X

染色体失活期间，Xist可以与81个结合蛋白形成核糖核蛋白复合物（Xist⁃RN

P），具有类似于核酸-自身抗原免疫复合物的特性，其包含的多种自身抗原成分

最终可诱发自身免疫［2］。由于X染色体失活和Xist只在女性和雌性哺乳动物

细胞中表达，因此驱动了自身免疫疾病的性别偏倚，导致SLE大多在女性中发病

［2］。这一研究阐明了X染色体转录的lncRNA引起女性易感SLE的重要分子机

制，也为进一步研究其他自身免疫疾病流行病学差异提供了新的理论基础。

3.拟泛素化修饰（neddylation）调控双阴性T细胞（double⁃negativeT

cells）凋亡是SLE发生的关键机制：拟泛素化修饰是近年来发现的新型蛋白质

翻译后修饰，近期研究显示，使用拟泛素化抑制剂处理狼疮小鼠可以显著降低狼

疮小鼠死亡率，缓解小鼠狼疮表型并降低双阴性T细胞。双阴性T细胞是缺乏C

D4和CD8的一类T细胞［3］，在体内大量积累是引起免疫失衡诱发自身免疫性

疾病的重要因素［4］。Ube2m是细胞拟泛素化修饰的关键酶，Ube2m缺失会导致

拟泛素化修饰被抑制。Cullin1是细胞周期结束的调控因子，Cullin1的拟泛素

化修饰可以阻断促凋亡蛋白Bim的泛素化降解，从而使Bim在双阴性细胞中显著

升高，促进双阴性T细胞的凋亡。特异性敲除T细胞Ube2m的狼疮小鼠双阴性T

细胞凋亡显著增加，狼疮相关表型也明显缓解［4］。该研究首次阐明了拟泛素

化修饰在SLE中的作用，为SLE的治疗提供了新思路。

4.肾小球足细胞中动力蛋白相关蛋白1（dynamin⁃relatedprotein1，

Drp1）S616磷酸化调控线粒体分裂引起狼疮性肾炎（lupusnephritis，LN）：

LN中肾小球足细胞经常受到损伤［5］。近期研究显示，C5a受体1（C5aR1）在

LN足细胞中表达显著上调，上调的C5aR1通路调控足细胞中Drp1⁃S616位点磷

酸化显著升高，Drp1是真核生物线粒体分裂的重要组成部分，也是线粒体分裂

的关键调控因子。Drp1⁃S616磷酸