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可溶性环氧化物水解酶抑制剂：开启脂肪细胞脂质代谢与分泌功能调控新视野

一、引言

1.1研究背景与意义

随着现代生活水平的提高，人们的生活方式发生了显著变化，体力活动减少、高热量食物摄入增加等因素导致肥胖问题日益严重。肥胖已成为全球范围内的公共卫生挑战，世界卫生组织（WHO）的数据显示，全球肥胖人口数量在过去几十年间急剧上升，肥胖不仅影响个人的外观和心理健康，更重要的是，它与多种慢性疾病的发生发展密切相关，如心血管疾病、糖尿病、高血压、高脂血症、脂肪肝、动脉粥样硬化等，给个人健康和社会医疗资源带来了沉重负担。

脂肪组织在人体能量平衡和代谢调节中起着核心作用，脂肪细胞作为脂肪组织的主要组成部分，其脂质代谢和分泌功能的正常维持对整体代谢健康至关重要。在正常生理状态下，脂肪细胞通过精细的调节机制，实现脂质的合成、储存与分解的动态平衡，以满足机体在不同生理条件下的能量需求。同时，脂肪细胞还具有活跃的内分泌功能，能够分泌多种脂肪因子，如脂联素、瘦素、抵抗素、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，这些脂肪因子参与调节全身的能量代谢、炎症反应、胰岛素敏感性等生理过程，在维持机体代谢稳态中发挥着不可或缺的作用。

然而，当机体处于长期能量过剩状态时，脂肪细胞的脂质代谢和分泌功能会发生紊乱。在脂质代谢方面，脂肪细胞过度摄取和储存脂质，导致脂肪堆积，同时脂质分解代谢受到抑制，打破了脂质代谢的平衡，进而引发肥胖。在分泌功能方面，脂肪细胞分泌的脂肪因子失衡，促炎因子如TNF-α、抵抗素等分泌增加，而抗炎和代谢调节相关的因子如脂联素等分泌减少，这种脂肪因子分泌谱的改变引发慢性低度炎症反应，进一步损害胰岛素敏感性，干扰全身代谢信号通路，加剧肥胖相关代谢紊乱的发展，形成恶性循环，最终导致肥胖病及其相关并发症的发生。因此，深入探究脂肪细胞脂质代谢和分泌功能紊乱的分子机制，对于理解肥胖病的发病机理具有重要意义，也为寻找有效的肥胖病防治策略提供了关键的理论基础。

可溶性环氧化物水解酶（SolubleEpoxideHydrolase，sEH）作为脂质代谢网络中的关键酶，近年来在代谢性疾病研究领域备受关注。sEH能够催化环氧脂肪酸（EpoxyeicosatrienoicAcids，EETs）水解生成二羟基脂肪酸（DihydroxyeicosatrienoicAcids，DHETs）。EETs作为一类具有重要生物活性的脂质介质，在体内参与多种生理调节过程，包括血管舒张、抗炎、抗增殖、调节离子通道活性等，对维持心血管系统、免疫系统及代谢系统的稳态起着关键作用。sEH的活性变化会显著影响EETs/DHETs的代谢平衡，进而对细胞和机体的生理功能产生广泛影响。在脂肪细胞中，sEH对脂质代谢和分泌功能的调节作用逐渐成为研究热点，但目前其具体作用机制尚未完全明确。

研究可溶性环氧化物水解酶抑制剂（SolubleEpoxideHydrolaseInhibitors，sEHIs）对脂肪细胞脂质代谢及分泌功能的影响具有重要的理论和实际意义。从理论层面来看，这有助于深入揭示脂肪细胞代谢调节的分子机制，进一步完善对肥胖病发病机制的认识，为代谢性疾病领域的基础研究提供新的视角和理论依据。在实际应用方面，若能明确sEHIs对脂肪细胞功能的调节作用及机制，有望为肥胖病的防治开辟新的途径。通过开发和应用sEHIs，可能实现对脂肪细胞脂质代谢和分泌功能的精准调控，改善肥胖相关的代谢紊乱，为肥胖病及相关并发症的临床治疗提供新的药物靶点和治疗策略，具有潜在的临床应用价值和社会效益，对减轻全球肥胖病负担具有重要意义。

1.2可溶性环氧化物水解酶及抑制剂概述

可溶性环氧化物水解酶（sEH）是一类在生物体内广泛分布的酶，在哺乳动物的肝脏、肾脏、心脏、血管内皮细胞、脂肪组织等多种组织和细胞中均有表达。sEH是一种同型二聚体酶，每个单体由N-末端结构域和C-末端结构域组成，其中N-末端结构域具有脂质磷酸酶活性，但其具体生物学功能在哺乳动物体内尚未完全明确；C-末端结构域则主要负责sEH的催化活性。在催化过程中，sEH不需要辅酶和金属离子参与，却拥有较广的底物谱。

sEH在生物体内的主要作用是催化环氧脂肪酸（EETs）的水解反应，将EETs转化为二羟基脂肪酸（DHETs）。EETs是由花生四烯酸（AA）经细胞色素P450氧化酶代谢生成的具有生物活性的脂质介质，在体内参与众多重要的生理调节过程。例如，EETs能够通过激活大电导钙激活钾通道（BKCa）和小电导钙激活钾通道（SKCa），使细胞膜超极化，从而引起血管平滑肌舒张，发挥调节血压的作用；EETs还能抑制炎症细胞的趋化、黏附和活化，减少炎症因子如白细胞介素-6