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2025年CART细胞疗法在实体瘤治疗中的免疫原性研究进展报告

1.CART细胞疗法概述

CART细胞疗法即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种新兴的肿瘤免疫治疗方法。它通过基因工程技术将患者自身的T细胞进行改造，使其表达能够特异性识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR）。改造后的T细胞回输到患者体内后，能够精准地识别并攻击表达相应抗原的肿瘤细胞。

CAR通常由抗原结合区、跨膜区和胞内信号区组成。抗原结合区一般来源于单克隆抗体的可变区，可特异性识别肿瘤相关抗原；跨膜区将CAR锚定在T细胞膜上；胞内信号区则包含激活T细胞所需的信号分子，如CD3ζ链和共刺激分子（如CD28、41BB等），能有效激活T细胞的杀伤功能。

在血液系统恶性肿瘤治疗中，CART细胞疗法取得了显著的疗效。例如，针对CD19抗原的CART细胞疗法在复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗中展现出了较高的缓解率，为患者带来了新的希望。

2.实体瘤治疗面临的挑战

与血液系统恶性肿瘤相比，CART细胞疗法在实体瘤治疗中的效果并不理想，面临诸多挑战。

肿瘤抗原异质性：实体瘤细胞具有高度的异质性，不同肿瘤细胞甚至同一肿瘤内部的不同细胞亚群所表达的肿瘤相关抗原存在差异。这意味着即使CART细胞能够识别并攻击部分表达特定抗原的肿瘤细胞，仍可能有大量不表达该抗原的肿瘤细胞得以存活，导致肿瘤复发。

肿瘤微环境抑制：实体瘤周围存在复杂的肿瘤微环境（TME），其中包含多种免疫抑制细胞（如调节性T细胞、髓源性抑制细胞等）、细胞因子（如TGFβ、IL10等）和细胞外基质成分。这些因素共同作用，可抑制CART细胞的活性、增殖和浸润能力，使其难以有效发挥杀伤肿瘤细胞的作用。

靶向抗原选择困难：理想的实体瘤靶向抗原应具有高度的肿瘤特异性，仅在肿瘤细胞上表达，而在正常组织中不表达或低表达。然而，目前发现的大多数肿瘤相关抗原并非完全肿瘤特异性，在某些正常组织中也有一定程度的表达，这可能导致CART细胞在攻击肿瘤细胞的同时，对正常组织产生非特异性杀伤，引发严重的不良反应。

3.2025年CART细胞疗法在实体瘤治疗中免疫原性研究进展

3.1新型抗原靶点的发现与应用

肿瘤特异性抗原的挖掘：随着基因组学、转录组学和蛋白质组学技术的不断发展，越来越多的肿瘤特异性抗原被发现。例如，通过对肿瘤细胞的全基因组测序和分析，发现了一些由体细胞突变产生的新抗原（neoantigens）。这些新抗原具有高度的肿瘤特异性，理论上是CART细胞疗法的理想靶点。2025年的研究中，已经有多项针对新抗原的CART细胞疗法临床试验正在进行。研究表明，针对某些新抗原的CART细胞能够特异性识别并杀伤表达相应抗原的肿瘤细胞，且在动物模型和部分患者中显示出了一定的疗效。

肿瘤相关抗原的优化选择：除了新抗原，一些传统的肿瘤相关抗原也在不断被重新评估和优化。例如，间皮素（mesothelin）是一种在多种实体瘤（如胰腺癌、卵巢癌等）中高表达的抗原。2025年的研究对间皮素的表达模式和功能进行了更深入的研究，发现通过对CAR结构进行优化，如调整抗原结合区的亲和力和特异性，可以提高CART细胞对间皮素阳性肿瘤细胞的杀伤效率，同时降低对正常组织的毒性。

3.2增强CART细胞免疫原性的策略

基因编辑技术的应用：基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）在增强CART细胞免疫原性方面发挥了重要作用。通过基因编辑，可以敲除CART细胞内的某些免疫抑制相关基因（如PD1、CTLA4等），从而解除肿瘤微环境对CART细胞的抑制作用。2025年的研究显示，敲除PD1基因的CART细胞在肿瘤微环境中具有更强的增殖能力和杀伤活性，能够显著提高实体瘤的治疗效果。此外，基因编辑还可以用于改造CART细胞的代谢途径，增强其在肿瘤微环境中的生存和功能。

共刺激分子的优化：共刺激分子在激活T细胞和增强其免疫原性方面起着关键作用。2025年的研究对不同共刺激分子的组合和功能进行了深入探索。例如，除了传统的CD28和41BB共刺激分子，还发现了一些新的共刺激分子（如OX40、GITR等）能够进一步增强CART细胞的活性和持久性。通过将这些新的共刺激分子引入CAR结构中，可以构建出更高效的CART细胞。研究表明，携带OX40共刺激分子的CART细胞在实体瘤治疗中表现出了更好的增殖能力和肿瘤杀伤效果。

3.3克服肿瘤