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第一章肿瘤基础知识与细胞生物学

什么是肿瘤？肿瘤定义细胞异常、无序增殖形成的新生物，是由于细胞增殖与分化的正常调控机制失常导致的病理性组织增生。良性与恶性良性肿瘤生长缓慢，不侵犯周围组织；恶性肿瘤（癌症）生长迅速，具有侵袭性和转移能力。肿瘤组成

细胞周期与肿瘤发生细胞周期的四个阶段G1期：细胞生长，合成RNA和蛋白质S期：DNA复制，染色体数量加倍G2期：继续生长，准备分裂M期：有丝分裂，细胞分裂成两个子细胞细胞周期检查点G1/S检查点检测DNA损伤，G2/M检查点确保DNA复制完整，纺锤体检查点监控染色体分离。这些关键控制节点的异常是肿瘤发生的重要原因。肿瘤细胞的逃逸机制

细胞周期调控机制

肿瘤的分子本质01基因突变积累肿瘤发生是一个多步骤过程，涉及多个基因的连续突变。单个基因突变通常不足以引起肿瘤，需要关键基因的组合性改变。02原癌基因激活正常细胞中促进增殖的基因发生突变或过度表达，转化为癌基因，驱动细胞异常增殖。抑癌基因失活

关键分子：p53与Rb蛋白p53：基因组守护者p53蛋白被誉为基因组守护者，在DNA损伤时激活，可以：诱导细胞周期停滞，给予DNA修复时间激活DNA修复机制当损伤过于严重时启动细胞凋亡程序超过50%的人类肿瘤中存在p53突变，导致细胞失去正常的损伤应答能力。Rb蛋白：G1/S检查点控制Rb蛋白控制G1期向S期的过渡，通过结合转录因子E2F阻止DNA复制相关基因的表达。Rb基因突变导致细胞周期失控。

第二章肿瘤相关基因与信号通路肿瘤的发生发展涉及复杂的分子信号网络异常。正常细胞通过精密的信号转导系统调控增殖、分化、凋亡等生命过程。当这些关键信号通路发生异常时，细胞就可能转变为肿瘤细胞。理解这些分子机制是现代肿瘤治疗的基础。

原癌基因的激活机制点突变基因序列中单个或少数核苷酸的改变，导致蛋白质功能增强或异常激活。经典例子：ras基因的点突变。基因扩增原癌基因拷贝数异常增加，导致相应蛋白质过量表达。如Her2基因在乳腺癌中的扩增。染色体易位基因重组产生融合基因或改变基因表达调控。典型例子：BCR-ABL融合基因导致慢性粒细胞白血病。病毒感染也可激活原癌基因：EB病毒与鼻咽癌、HPV与宫颈癌的关联揭示了感染因子在肿瘤发生中的重要作用。典型原癌基因ras、myc、abl在多种肿瘤类型中发挥关键作用。

信号转导通路异常EGFR信号通路表皮生长因子受体过度表达或突变激活，持续发送增殖信号，促进细胞无限增殖和存活。Ras-MAPK通路从细胞表面受体到细胞核的信号传递链，调控细胞增殖、分化。Ras蛋白突变导致持续激活状态。PI3K-AKT通路调控细胞代谢、存活和增殖的关键通路。异常激活使肿瘤细胞获得抗凋亡能力和代谢优势。

肿瘤信号网络肿瘤细胞中多个信号通路交互作用，形成复杂的分子网络。正常细胞的信号通路相互制约，维持细胞稳态。肿瘤细胞通过关键节点的异常激活，重塑整个信号网络，获得持续增殖、抗凋亡、侵袭转移等恶性特征。这种网络重构是肿瘤治疗耐药的重要原因。

肿瘤抑制基因失活两个击中理论Knudson提出的经典理论：肿瘤抑制基因需要两个等位基因都失活才导致肿瘤发生。第一次击中可能是遗传性突变，第二次击中是获得性改变。遗传性肿瘤综合征BRCA1/2基因突变导致遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征，携带者患癌风险显著增加。基因检测对高风险人群具有重要预防价值。DNA修复基因缺陷导致基因组不稳定性，细胞无法有效修复日常代谢和环境因子造成的DNA损伤，突变持续积累最终引发肿瘤。

表观遗传学在肿瘤中的作用DNA甲基化异常肿瘤抑制基因启动子区域超甲基化导致基因沉默，是肿瘤发生的重要机制。可通过去甲基化药物逆转。组蛋白修饰改变组蛋白乙酰化、甲基化等修饰模式改变，影响基因表达调控。组蛋白去乙酰化酶抑制剂已成为抗癌药物。非编码RNA调控microRNA、长非编码RNA等调控肿瘤相关基因表达。某些miRNA作为抑癌因子，表达下调促进肿瘤发生。表观遗传改变具有可逆性，为肿瘤治疗提供了新的策略。表观遗传治疗药物能够重新激活被沉默的抑癌基因，恢复正常的基因表达模式。

第三章肿瘤的临床生化标志物与治疗靶点肿瘤标志物是反映肿瘤存在和生长的生物分子，在肿瘤诊断、治疗监测、预后判断中发挥关键作用。随着分子生物学技术发展，从传统的血清标志物到现代的分子标志物，检测技术不断进步，为精准医疗提供重要支撑。

肿瘤标志物的分类与应用血清标志物通过血液检测获得，方便易行。包括蛋白质（如AFP、CEA）、酶类（如PSA）、激素等。适用于大规模筛查和动态监测。组织标志物需要活检组织，通过免疫组化等技术检测。提供肿瘤分型、分级信息，指导治疗方案选择。分子标志物基因突变、表达谱、蛋白修饰等分子层面信息。支持精准诊断和个体化治疗，代表未来发展方向。理想的肿瘤标志物