表观遗传学课件.pptVIP

**一、DNA甲基化哺乳动物基因组中5mC占胞嘧啶总量的2%-7%，约70%的5mC存在于CpG二连核苷。在结构基因的5’端调控区域,CpG二连核苷常常以成簇串联形式排列，这种富含CpG二连核苷的区域称为CpG岛(CpGislands)，其大小为500-1000bp，约56%的编码基因含该结构。基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5mC会阻碍转录因子复合体与DNA的结合。DNA甲基化一般与基因沉默相关联；非甲基化一般与基因的活化相关联；而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联。**第24页，共63页，星期日，2025年，2月5日**一、DNA甲基化**5’3’CpG岛主要处于基因5’端调控区域。启动子区域的CpG岛一般是非甲基化状态的，其非甲基化状态对相关基因的转录是必须的。目前认为基因调控元件（如启动子）的CpG岛中发生5mC修饰会在空间上阻碍转录因子复合物与DNA的结合。因而DNA甲基化一般与基因沉默相关联。Rb基因CpG频率第25页，共63页，星期日，2025年，2月5日**一、DNA甲基化**第26页，共63页，星期日，2025年，2月5日**一、DNA甲基化**DNA甲基化状态的遗传和保持：DNA复制后，新合成链在DNMT1的作用下，以旧链为模板进行甲基化。（缺乏严格的精确性，95%）甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的结果，其以某种机制识别沉默基因，后进行甲基化。DNA全新甲基化。引发因素可能包括：DNA本身的序列、成分和次级结构。RNA根据序列同源性可能靶定的区域。特定染色质蛋白、组蛋白修饰或相当有序的染色质结构。第27页，共63页，星期日，2025年，2月5日**DNA去甲基化主动去甲基化复制相关的去甲基化在复制过程中维持甲基化酶活性被关闭或维持甲基化酶活性被抵制。一、DNA甲基化**第28页，共63页，星期日，2025年，2月5日**一、DNA甲基化**复制相关的DNA去甲基化第29页，共63页，星期日，2025年，2月5日**ManelEsteller,nature,2007第30页，共63页，星期日，2025年，2月5日**一、DNA甲基化**DNA甲基化状态的保持DNA主动去甲基化DNA全新甲基化第31页，共63页，星期日，2025年，2月5日**二、组蛋白修饰**第32页，共63页，星期日，2025年，2月5日**二、组蛋白修饰组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。组蛋白的N端是不稳定的、无一定组织的亚单位，其延伸至核小体以外，会受到不同的化学修饰，这种修饰往往与基因的表达调控密切相关。被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白的修饰状态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基因才能与转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要的染色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。**第33页，共63页，星期日，2025年，2月5日**二、组蛋白修饰**第34页，共63页，星期日，2025年，2月5日**二、组蛋白修饰组蛋白修饰种类乙酰化--一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在H3、H4的Lys残基上。甲基化--发生在H3、H4的Lys和Asp残基上，可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度。磷酸化--发生与Ser残基，一般与基因活化相关。泛素化--一般是C端Lys修饰，启动基因表达。SUMO（一种类泛素蛋白）化--可稳定异染色质。其他修饰第35页，共63页，星期日，2025年，2月5日****二、组蛋白修饰BryanM.Turner,naturecellbiology,2007组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型被称为组蛋白密码（histonecode），遗传密码的表观遗传学延伸，决定了基因表达调控的状态，并且可遗传。第36页，共63页，星期日，2025年，2月5日**二、组蛋白修饰**第37页，共63页，星期日，2025年，2月5日**三、染色质重塑染色质重塑（chromatinremodeling）是一个重要的表观遗传学机制。染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质上核小体变化为基本特征的生物学过程。组蛋白尾巴的化学修饰（乙酰化、甲基化及磷酸化等）可以改变染色质结构，从而影响邻近基因的活性。第38页，共63页，星期日，2025年，2月5日**三、染色质重塑核小体第39页，共63页，星期日，2025年，2月5日*