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Peutz-Jeghers综合征中STK11与FHIT基因突变特征及关联研究

一、引言

1.1Peutz-Jeghers综合征概述

Peutz-Jeghers综合征（Peutz-Jegherssyndrome，PJS），又称黑斑息肉综合征，是一种少见的常染色体显性遗传性疾病。1921年，荷兰学者Peutz首次发现该类患者的皮肤黏膜黑色素沉着斑点与胃肠道息肉之间存在密切联系，1949年Jeghers提出该病是符合常染色体显性遗传规律的疾病，1954年学术界正式将其命名为“Peutz-Jegherssyndrome(PJS)”。

PJS具有独特的临床特征，主要表现为皮肤黏膜的黑色素沉着以及胃肠道的多发性息肉。在皮肤黏膜方面，黑色素沉着呈现为特征性的黑斑，常见于口唇、齿龈、颊黏膜、面部口鼻眼周围、指趾掌面，甚至阴唇及龟头等部位亦可出现。这些黑斑通常在儿童期或婴儿期即可出现，在青春期时颜色达到最深，中年之后颜色会逐渐变淡，但颊粘膜色素一般会持续存在。其形态呈圆形或椭圆形，不高出皮面，按压不褪色，也无毛发生长。在胃肠道方面，息肉可发生于消化道的任何部位，不过以小肠最为多见，其次是结肠、直肠和胃，极少数病例还可见于胆道、泌尿道、子宫等。息肉数目差异较大，从数个至上百个不等，有蒂或无蒂，表面光滑，可呈桑椹状或分叶状。患者常出现不明原因的腹痛及便血症状，腹痛多为间歇性绞痛，常位于脐周，持续时间不定，排气后可缓解，这种症状可反复持续数年。随着息肉的增长，还可能引发肠套叠和肠梗阻，严重时甚至会导致肠坏死。由于息肉大量出血，患者还可能出现急性消化道出血，进而造成贫血。

以往观点认为，胃肠道息肉属于错构瘤，并非癌前病变，不存在恶变的可能。但大量研究表明，PJS患者是典型的恶性肿瘤高发人群，肿瘤发病率约为23％。常见肿瘤发病率高低排序依次为结直肠癌、胃癌、小肠癌、宫颈癌和卵巢癌、骨肉瘤、胰头癌、胆管癌、乳腺癌、肺癌等。而且发病年龄较轻，平均发病年龄为32.2岁，肿瘤分化程度低，患者预后较差。

鉴于PJS患者面临的高癌症风险，深入探究其发病机制显得尤为重要。其中，对相关基因突变情况的研究成为关键突破口。STK11基因和FHIT基因作为与PJS发病可能密切相关的基因，对它们的研究有助于揭示PJS发病的分子机制，为疾病的早期诊断、遗传咨询以及精准治疗提供有力的理论依据和技术支持。

1.2STK11和FHIT基因简介

STK11基因，又被称为LKB1基因，定位于人类染色体19p13.3，其编码产物为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。作为一种重要的抑癌基因，STK11在细胞的生长、代谢、极性以及凋亡等诸多关键过程中发挥着核心调控作用。

从细胞生长角度来看，STK11能够通过调节下游的多种信号通路，如AMPK信号通路，来实现对细胞生长的精准调控。当细胞内能量水平下降时，STK11会被激活，进而磷酸化激活AMPK。激活后的AMPK通过抑制mTORC1等关键信号节点，减少蛋白质、脂质等生物大分子的合成，从而限制细胞的生长和增殖，确保细胞在能量匮乏时维持内环境的稳定。在代谢方面，STK11参与调节细胞的糖代谢、脂代谢等过程。它可以促进细胞对葡萄糖的摄取和利用，同时抑制脂肪的合成，维持细胞内代谢的平衡。在细胞极性方面，STK11对于上皮细胞等极性细胞的极性建立和维持至关重要。它通过调节细胞骨架的组织和分布，以及细胞间连接的形成和稳定，确保细胞在组织中的正确定位和功能发挥。而在细胞凋亡过程中，STK11也扮演着不可或缺的角色。当细胞受到外界应激或内部损伤时，STK11可以通过激活相关的凋亡信号通路，促使细胞启动凋亡程序，清除受损或异常的细胞，避免其进一步发展为肿瘤细胞。

一旦STK11基因发生突变，其编码的蛋白激酶活性就会受到影响，进而导致细胞的生长、代谢、极性和凋亡等过程出现紊乱，最终促使肿瘤的发生发展。众多研究已经证实，STK11基因突变与多种肿瘤的发生密切相关，其中最为典型的就是Peutz-Jeghers综合征。在PJS患者中，STK11基因突变的频率较高，这些突变会导致STK11蛋白功能丧失，使得患者胃肠道错构瘤性息肉的发生风险显著增加，同时也大大提高了患者患其他恶性肿瘤的几率。

FHIT基因，位于人类染色体3p14.2，是一种重要的脆性组氨酸三联体基因，被认为是一种抑癌基因。该基因编码的蛋白质具有三磷酸腺苷酶（ATPase）活性，在细胞的多种生理过程中发挥着重要作用，特别是在细胞死亡和DNA修复方面。

在细胞死亡过程中，FHIT蛋白能够通过激活细胞凋亡信号通路，促使细胞发生凋亡。当细胞受到外界的致癌因素刺激或内部出现