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靶点选择性小分子探针的设计及其在阿尔茨海默病诊疗中的活性研究

一、引言

1.1研究背景与意义

阿尔茨海默病（Alzheimersdisease，AD），作为一种中枢神经系统退行性疾病，严重威胁着人类的健康与生活质量。随着全球老龄化进程的加速，AD的发病率逐年攀升，已然成为亟待解决的公共卫生问题。据统计，全球AD患者数量持续增长，给家庭、社会带来沉重的经济与照护负担。AD不仅导致患者认知功能、日常生活能力严重受损，还引发精神行为异常，极大降低患者生活质量，对患者及其家庭的身心健康造成严重影响。

目前，AD的治疗面临巨大挑战，由于缺乏有效的早期诊断方法，多数患者确诊时已处于疾病中晚期，错失最佳治疗时机。因此，开发高灵敏度、高特异性的早期诊断方法对AD的治疗与干预至关重要。小分子探针作为一种新型的诊断工具，在AD的早期诊断与治疗中展现出巨大潜力。其具有高特异性、高亲和力、良好的生物相容性和药代动力学性质，能实现对AD相关生物标志物的精准检测，为AD的早期诊断提供有力支持。同时，小分子探针还可作为治疗药物的载体，实现诊断与治疗的一体化，为AD的治疗开辟新途径。

本研究旨在设计合成具有高特异性、高亲和力的靶点选择性小分子探针，用于AD的早期诊断与治疗，并深入探究其作用机制。这不仅有助于推动AD早期诊断与治疗技术的发展，还能为开发新型AD治疗药物提供理论依据和技术支持，对提高AD患者的生活质量、减轻家庭和社会负担具有重要意义。

1.2阿尔茨海默病概述

阿尔茨海默病（AD），通常被称为老年痴呆，是一种中枢神经系统退行性病变，也是老年期最为常见的慢性疾病之一。AD多发生于中老年时期，其致病原因复杂，涉及遗传、环境、生活方式等多种因素。家族遗传因素在AD发病中占据一定比例，若家族中有AD患者，个体发病风险会显著增加。头部受到重创、长期处于不良生活环境或具有不健康的生活方式，如缺乏锻炼、吸烟、睡眠不足等，也会提高AD的发病几率。

AD的临床症状以记忆力减退为典型首发表现。在疾病早期，患者常出现近事记忆减退，频繁遗忘日常所做之事和常用物品；随着病情进展，远期记忆也会受到影响，对过去发生已久的事情和人物逐渐遗忘。部分患者还会出现视空间障碍，难以辨别方向，在熟悉的环境中也容易迷路；语言能力下降，表达和理解困难；理解、计算、判断能力降低，无法进行简单的数学运算和逻辑判断。症状进一步加重时，患者可能会出现走失、情绪障碍，如突然情绪低落或爆发、无故哭泣或愤怒；还可能出现误认人、幻觉、妄想等精神症状，严重影响日常生活和社交。最终，患者自理能力全部丧失，全天需要他人照料，生活质量严重下降。

AD的流行现状不容乐观，随着全球人口老龄化加剧，AD患者数量急剧增加。据相关数据显示，2019年中国AD及其他痴呆患病人数已超过1324万，且患病率和死亡率呈上升趋势。预计到2050年，中国AD患者人数将大幅增长，给家庭和社会带来沉重负担。

关于AD的发病机制，目前尚未完全明确，但存在多种假说。其中，Aβ沉积假说认为，大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常沉积是AD发病的关键因素。Aβ由淀粉样前体蛋白（APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶水解产生，正常情况下，Aβ可被及时清除，但在AD患者中，Aβ产生过多或清除障碍，导致其在大脑中大量沉积，形成淀粉样斑块，引发神经炎症、氧化应激等反应，损伤神经元，进而导致认知功能障碍。胆碱能假说则强调，AD患者大脑中胆碱能神经元受损，导致乙酰胆碱合成、释放减少，胆碱能系统功能紊乱，影响神经传递，从而出现记忆、认知等功能障碍。此外，还有tau蛋白异常磷酸化假说、神经炎症假说、氧化应激假说等，这些假说从不同角度解释了AD的发病机制，但AD的真正发病机制可能是多种因素共同作用的结果。

1.3小分子探针在生物医学领域的应用

小分子探针是一类相对分子质量较小的化合物，通常由几个到几百个原子组成，具有独特的结构和功能。它们能够特异性地与生物分子相互作用，通过荧光、放射性核素、磁共振等信号转换机制，实现对生物分子的检测和成像。小分子探针具有高特异性、高亲和力的特点，能够精准地识别和结合目标生物分子，减少非特异性结合，提高检测的准确性；良好的生物相容性，使其在生物体内不会引起明显的免疫反应和毒性作用，确保了在生物医学应用中的安全性；还具有良好的药代动力学性质，能够快速地在生物体内分布、代谢和排泄，便于实时监测和动态观察。

在疾病诊断方面，小分子探针发挥着重要作用。以癌症检测为例，荧光小分子探针能够特异性地识别肿瘤细胞表面的标志物或肿瘤相关的生物分子，如癌胚抗原、糖类抗原等。当探针与这些标志物结合后，会发出荧光信号，通过荧光成像技术