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妊娠期甲亢对仔鼠海马神经元型一氧化氮合酶和突触体素表达的影响及机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

甲状腺疾病是临床常见的内分泌疾病，可发生于各个年龄段，而育龄妇女是甲状腺功能亢进症（甲亢）的高发人群。妊娠合并甲亢发病率国内报道为0.02%-0.1%，国外报道在0.05%-0.2%。妊娠期甲亢属高危妊娠，是仅次于妊娠期糖尿病，导致孕妇及胎儿病死率升高的主要原因。中、重度甲亢在妊娠期易引发诸多并发症，如流产、早产、妊娠期高血压疾病、胎儿生长受限、低出生体重儿等，严重危及母儿身体健康。未经治疗的甲亢孕妇，其早产、流产、致畸及新生儿低体重和新生儿病死率均显著增加。

胎儿的神经发育是一个极其复杂且有序的过程，在这一过程中，甲状腺激素起着不可或缺的作用。从妊娠约10周左右，促甲状腺激素和促甲状腺释放激素即可在胎儿的脑垂体及下丘脑中检测到，甲状腺素和促甲状腺激素从第12周出现在胎儿循环中。母体甲状腺激素水平异常，尤其是妊娠期甲亢，会对胎儿神经发育产生不良影响。研究表明，妊娠期甲亢可能导致胎儿神经系统发育障碍，使子代在认知、学习、记忆等方面出现缺陷。

神经元型一氧化氮合酶（nNOS）作为一氧化氮合酶（NOS）家族的重要成员，在中枢神经系统中广泛分布。它能够催化L-精氨酸产生一氧化氮（NO），而NO作为一种重要的信号分子，在神经系统中参与调节多种生理过程，如突触可塑性、神经递质释放、神经元的存活与凋亡等。在正常的神经发育过程中，nNOS的表达和活性维持在一定水平，以确保神经系统的正常功能。当受到妊娠期甲亢等病理因素影响时，nNOS的表达和活性可能发生改变，进而影响神经发育过程。例如，有研究发现，在妊娠期甲亢的动物模型中，仔鼠海马中nNOS表达增高，NO水平上升，导致其认知功能发生变化。

突触体素（SYN）是一种分布广泛的突触小泡膜蛋白，是突触的标记物和突触密度的检测物，对突触发育的研究具有重要价值。在中枢神经系统发育进程中，SYN呈现出时间与空间上的特殊表达模式，与轴突及某些神经递质系统的发育关系密切。它参与神经递质的释放过程，对神经元之间的信号传递至关重要。在妊娠期甲亢的情况下，仔鼠脑内的突触发育可能会受到影响，SYN的表达变化可能在其中发挥关键作用，但其具体机制尚未完全明确。

深入研究nNOS和突触体素在妊娠期甲亢仔鼠海马中的表达变化，对于揭示妊娠期甲亢影响子代神经发育的内在机制具有重要的理论意义。这有助于我们从分子和细胞层面理解神经发育异常的发生过程，为进一步探究神经系统疾病的发病机制提供理论基础。从临床应用角度来看，该研究结果能够为妊娠期甲亢的防治以及改善子代神经发育预后提供科学依据。通过了解nNOS和突触体素的变化规律，我们可以寻找潜在的治疗靶点，开发更加有效的干预措施，降低妊娠期甲亢对子代神经发育的不良影响，提高母婴健康水平。

1.2研究目的

本研究旨在通过建立妊娠期甲亢动物模型，深入探究仔鼠海马中nNOS和突触体素的表达变化情况。在此基础上，分析这些变化与仔鼠神经发育以及认知功能之间的关联，揭示nNOS和突触体素在妊娠期甲亢影响仔鼠神经发育过程中的作用机制。具体而言，我们将测定不同程度妊娠期甲亢仔鼠海马中nNOS和突触体素的表达水平，并通过行为学实验评估仔鼠的认知功能，如利用Morris水迷宫检测其学习和记忆能力。同时，运用分子生物学技术，如Westernblotting、免疫组化等，深入研究nNOS和突触体素表达变化对神经信号通路的影响，从而为临床防治妊娠期甲亢导致的子代神经发育异常提供理论依据和潜在治疗靶点。

1.3国内外研究现状

在妊娠期甲亢对母儿影响的研究方面，国内外学者已取得了较为丰富的成果。国外研究统计发现，妊娠合并甲亢的孕妇有2%-10%可出现胎儿、新生儿甲亢，其中16%的新生儿死亡或胎死宫内，还可能出现滞产、皮肤发育异常等情况。国内研究也表明，妊娠期甲亢属高危妊娠，是导致孕妇及胎儿病死率升高的重要原因之一，未经治疗的甲亢孕妇，其早产、流产、致畸及新生儿低体重和新生儿病死率均增加。同时，有研究指出，甲亢控制程度直接影响母儿预后，孕期甲亢症状明显、甲状腺激素仍然增高者，母儿并发症明显升高。

关于神经元型一氧化氮合酶（nNOS）在神经领域的研究，国外有研究发现，nNOS在癫痫动物模型的癫痫活动中水平升高，在患有遗传性原发性全身性抽搐性疾病的成年家禽脑中，nNOS的活性比非癫痫的成年家禽高近2倍。国内研究也表明，nNOS在中枢神经系统中具有调节睡眠觉醒周期、突触可塑性和激素分泌等功能。在一些神经发育相关的研究中，发现妊娠期甲亢可以引起仔鼠海马nNOS表达增高，NO水平上升，进而导致其认知功能