皮肤T细胞淋巴瘤瘙痒发病机制研究进展.pdfVIP

皮肤T细胞淋巴瘤瘙痒发病机制研究进展

【摘要】瘙痒是皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）最早、最常见的症状，发生机制尚未

完全阐明。本文综述CTCL相关性瘙痒的发病机制研究进展，为临床治疗提供可

能的干预靶点。

【关键词】淋巴瘤，T细胞，皮肤；蕈样真菌病；Sezary综合征；瘙痒症；发病

机制

皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneousT-celllymphoma，CTCL）是一组原发于皮

肤、具有异质性的T细胞淋巴瘤，其中以蕈样肉芽肿（mycosisfungoides，MF）

和Sézary综合征（Sézarysyndrome，SS）最为常见［1］。临床上66%~88%的C

TCL患者伴有瘙痒，且程度与疾病进展和生存率密切相关［2-3］，无法控制的

瘙痒严重影响患者的生活质量［4］。然而，目前尚无有效的方法控制这类瘙痒。

本文综述CTCL相关瘙痒发病机制的相关进展，以助寻找新的治疗靶点。

一、瘙痒的神经信号通路

痒觉主要是由皮肤脱髓鞘C型神经纤维传递，这些神经纤维分为组胺依赖性

和非组胺依赖性［5-6］，前者主要介导急性瘙痒，后者主要介导慢性瘙痒。瘙

痒特异性神经元受到刺激后，将瘙痒信号传至脊髓背角神经元，进而传导至大脑

皮层，从而产生痒觉［7］。组胺是最经典的致痒原，通过与神经元上的H1和H

4受体结合，激活瞬时受体电位阳离子通道（transientreceptorpotentialc

ationchannel，TRP）V1、TRPA1，引起瘙痒［8］。其他致痒原可诱导非组胺能

神经元表达瘙痒相关受体，通过磷脂酶或激酶系统激活TRPV1及TRPA1，从而导

致瘙痒［9］。临床上使用抗组胺药物治疗CTCL患者的瘙痒效果不佳，提示非组

胺介质在其中发挥重要作用。

二、免疫细胞

（一）肥大细胞

肥大细胞与组织中的神经元紧密相连，形成肥大细胞神经单元，调节神经免

疫的相互作用，其中最为熟知的是肥大细胞介导的组胺依赖性瘙痒［10］。肥大

细胞在CTCL瘙痒发病中也起着一定的作用：①CTCL患者皮损中肥大细胞的数量

较健康人及炎症性皮肤病患者显著增多，且与疾病进展呈正相关，与无进展生存

期呈负相关；②与健康人及炎症性皮肤病患者相比，CTCL患者尤其是进展期患

者的皮损中肥大细胞广泛脱颗粒；③将CTCL细胞与肥大细胞上清液共培养，可

促进细胞增殖及细胞因子产生［11］。然而，传统的抗组胺治疗似乎并不能缓解

CTCL相关瘙痒，表明肥大细胞组胺在其中所起的作用有限。

（二）嗜酸性粒细胞

嗜酸性粒细胞在瘙痒的发生中发挥重要作用。伴有瘙痒的MF患者皮损中嗜

酸性粒细胞的数量较无瘙痒者显著升高，且与瘙痒程度呈正相关［12］。嗜酸性

粒细胞可能通过释放白细胞介素（interleukin，IL）-31、神经生长因子（ne

rvegrowthfactor，NGF）、P物质等介导瘙痒。另外，CTCL皮损及外周血中嗜

酸性粒细胞较炎症性皮肤病显著升高，与疾病进展及预后密切相关［13-14］。

三、外周致痒介质

（一）IL1.IL-4：

早期MF主要以Th1型细胞免疫为主，产生IL-2、IL-12和γ干扰素等细

胞因子，发挥抗肿瘤作用；随着肿瘤进展，逐渐转变为Th2型细胞免疫为主，且

瘙痒的发生率更高［15］。提示Th2型细胞因子可能与CTCL相关瘙痒有关。

IL-4是最具代表性的Th2型细胞因子，靶向IL-4/IL-13受体的药物度

普利尤单抗已被美国FDA批准治疗特应性皮炎患者的瘙痒［16］。有研究者使用

度普利尤单抗治疗CTCL相关性瘙痒，但结果存在争议。1例伴有顽固性瘙痒的S

S患者使用度普利尤单抗后皮损及瘙痒得到了迅速改善和持续控制，皮损及外周

血中Th2型免疫偏倚减轻。体外实验证实度普利尤单抗可消除Th2型细胞因子对

肿瘤T细胞的激活和抗凋亡作用［17］。3例伴有严重瘙痒的CTCL患者使用度

普利尤单抗治疗1~8个月（中位数为2个月）后皮损及瘙痒明显改善，但随后出

现皮损加重、瘙痒加剧、淋巴结受累及系统症状［18］。可能的机制为度普利尤

单抗阻断了IL-13受体的α1亚基，导致更多的IL-13与功能性的α2亚基受

体结合，从而发挥促肿瘤作用［19］。

2.IL-31：IL-31属于gp130/IL-6细胞因子家族，主要由Th2型细胞产

生。IL-31可通过激活背根神经节神经元、上皮细胞及免疫细胞上的受体介导