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裂果薯总皂苷：肝星状细胞活化的“刹车”与大鼠肝纤维化的“克星”

一、引言

1.1研究背景与意义

肝纤维化（hepaticfibrosis）是继发于各种形式慢性肝损伤之后组织修复过程中的代偿反应，也是所有慢性肝病发展为肝硬化的必经的病理过程。其病因复杂多样，涵盖病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性肝病、遗传代谢性肝病、药物性肝损伤、胆汁淤积性肝病和自身免疫性肝病等。据统计，全球范围内慢性肝病患者数量庞大，其中很大一部分正面临着肝纤维化的威胁。肝纤维化若未得到及时有效的治疗，其终末阶段将发展为肝硬化、门脉高压、肝衰竭及肝细胞癌，严重威胁人类健康与生命。例如，在NASH患者中，肝纤维化分期与肝病所致死亡的独立相关性最强，进展期（≥3期）肝纤维化患者的肝脏相关死亡率显著增加，4期肝纤维化患者的肝脏相关死亡率可达50%左右。在近二十年来，在美国导致HCC的各种肝病病因中，NASH是增长最快的肝病。

肝纤维化的实质是肝内细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）合成大于降解，致使ECM过度沉积，破坏肝脏的正常结构和功能。肝星型细胞（hepaticstellatecell，HSC）的活化在肝纤维化发生过程中占据核心地位，活化的HSC是纤维化肝脏ECM成分的主要细胞来源，它们大量合成ECM，从而推动肝纤维化的进程。在肝脏受到损伤时，HSC会迅速增殖活化，并转变为肌成纤维细胞样细胞。尽管肝纤维化是可逆性病变，若能及时彻底治疗干预致病因素，使肝损伤停止发展，肝纤维化多可逆转，但目前临床上仍缺乏十分理想的治疗药物。

近年来，天然药物和中药在治疗肝纤维化方面展现出可靠疗效和较少不良反应的特点，成为研究热点。裂果薯作为一种传统药用植物，其根状茎具有消肿止痛，收敛止血，清热解毒等功效。然而，至今对裂果薯的研究主要集中在化学成分的分离、鉴定方面，其药效学研究较少，尤其是利用裂果薯皂苷抗肝纤维化的研究则更为稀缺。研究裂果薯总皂苷对肝星状细胞活化和抗大鼠肝纤维化的作用及其机制，不仅有助于揭示其潜在的药用价值，为开发新型抗肝纤维化药物提供理论依据，还可能为肝纤维化的临床治疗开辟新的途径，具有重要的理论意义和临床应用价值。

1.2国内外研究现状

在肝纤维化研究领域，国外起步较早，取得了一系列重要成果。国际知名肝病专家、国际肝纤维化研究的奠基人ScottFriedman教授在肝纤维化的发生机制、诊断和治疗领域成就卓越。研究明确了肝星状细胞（HSC）激活是肝纤维化的核心事件，正常肝脏的HSC处于静止状态，肝损伤时，HSC被激活，通过自分泌和旁分泌多种细胞因子，导致细胞增殖和细胞外基质合成增加，参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建。在诊断方法上，虽然有创性的肝活检仍是评估肝纤维化分期和肝损伤程度的金标准，但脂质组学、肝脏瞬时弹性成像检测、MR技术、肝静脉压力梯度（HVPG）和功能检测等无创诊断方法也在不断研究和发展中。在治疗新药研究方面，针对法尼酯X受体（FXR）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）1/2、成纤维细胞生长因子（FGF）19/21等多个靶点的药物正处于Ⅱ期和Ⅲ期临床试验阶段。

国内对肝纤维化的研究也在不断深入，在发病机制方面，进一步探讨了细胞因子、信号通路等在肝纤维化进程中的作用。同时，在中药抗肝纤维化研究领域取得了一定成果，发现多种中药及其提取物具有抗肝纤维化的潜力，但大部分仍处于基础研究阶段，尚未转化为临床广泛应用的药物。

对于裂果薯的研究，国内外主要聚焦于其化学成分，已分离鉴定出多种甾体皂苷类化合物，如裂果薯皂苷Ⅰ、裂果薯皂苷Ⅱ等。然而，关于裂果薯总皂苷在抗肝纤维化方面的研究报道极少。仅有少量研究表明裂果薯皂苷可显著抑制肝星状细胞增殖，在体外对HSC-T6细胞有显著的抗增殖作用，且在体内实验中，裂果薯皂苷各剂量组可显著降低肝纤维化大鼠血清HA、LN、Col-Ⅳ、PCⅢ含量及肝组织hyp水平，呈现量效反应关系，但对于其具体作用机制的研究仍不够深入系统。

1.3研究目的与内容

本研究旨在深入探究裂果薯总皂苷对肝星状细胞活化和抗大鼠肝纤维化的作用及其潜在机制，为肝纤维化的治疗提供新的药物靶点和治疗策略。具体研究内容如下：

裂果薯总皂苷对肝星状细胞增殖和活化的影响：以HSC-T6细胞为体外模型，采用CCK-8法检测裂果薯总皂苷对HSC-T6细胞增殖的影响，通过免疫荧光染色和蛋白质免疫印迹法（Westernblot）检测α-SMA、Col-Ⅰ等活化标志物的表达，明确裂果薯总皂苷对肝星状细胞活化的作用。

裂果薯总皂苷抗大鼠肝纤维化的作用：构建四氯化碳（CCl4）诱导的大鼠肝纤维化模型，将大鼠随机分